Фармакологические свойства

Фармакодинамические параметры. верапамил, синтетическое производное папаверина, является недигидропиридиновым блокатором медленных кальциевых каналов l-типа. эффекты верапамила вызваны селективным ингибированием трансмембранного тока ca2+ в клетках миокарда, гладких мышцах стенки коронарных и системных артерий и внутрисердечной проводящей системы.

Верапамил замедляет проведение возбуждения и продлевает эффективный рефрактерный период внутри АV-узла в зависимости от скорости проведения возбуждения. Этот приводит к урежению желудочкового ритма у пациентов с трепетанием предсердий и/или мерцательной аритмией и быстрым ответом желудочков. Прерывая повторный вход возбуждения в AV-узле (механизм re-entry), верапамил восстанавливает нормальный синусовый ритм у пациентов с пароксизмальной суправентрикулярной тахикардией. Верапамил не влияет на проведение возбуждения через дополнительные пути; не изменяет нормальный потенциал действия в предсердиях или время проведения возбуждения в области межжелудочковой перегородки, однако снижает амплитуду, скорость деполяризации и проводимость в гипополяризованных волокнах. Верапамил оказывает местный анестезирующий эффект, в 1,6 раза превышающий таковой прокаина.

Снижение тонуса гладких мышц сосудов предотвращает спазмы коронарных артерий как в участках с нормальным кровотоком, так и в зонах ишемии.

Верапамила гидрохлорид оказывает антигипертензивное действие, вызывая периферическую вазодилатацию и снижая ОПСС без рефлекторной тахикардии. Верапамил не ослабляет гемодинамический ответ на изометрическую или изотоническую нагрузку.

Верапамил снижает потребление кислорода миокардом, непосредственно оказывая влияние на энергозатратные метаболические процессы в кардиомиоците (путем незначительного снижения ЧСС и сократительной способности сердечной мышцы) и опосредованно уменьшая ОПСС (за счет снижения постнагрузки как в состоянии покоя, так и при физической нагрузке).

Верапамил повышает эффективность механической работы сердца.

У большинства пациентов, в том числе с органическими заболеваниями сердца, отрицательному инотропному действию верапамила противодействует снижение постнагрузки, и сердечный индекс обычно не снижается.

Введение верапамила не влияет на общий уровень кальция в плазме крови.

После однократного в/в введения верапамила гемодинамические эффекты достигают пика в течение 5 мин и сохраняются в течение 10–20 мин; эффекты влияния на AV-узел проявляются через 1–2 мин, достигая максимума через 10–15 мин, и сохраняются в течение 10–20 мин. Воздействие на AV-узел может продолжаться до 6 ч. Обычно используемые в/в дозы 5–10 мг верапамила вызывают кратковременное, как правило бессимптомное снижение нормального системного АД, ОПСС и сократимости миокарда; давление наполнения левого желудочка слегка повышено.

Фармакокинетические параметры. После в/в инфузии у человека верапамил выводится биэкспоненциально с быстрой ранней фазой распределения (Т _½ около 4 мин) и более медленной терминальной фазой элиминации (Т _½ 2–5 ч). Введенный в/в верапамил быстро метаболизируется.

У здоровых людей перорально введенный верапамил (90%) быстро всасывается в тонкой кишке. Около 90% верапамила связывается с белками плазмы крови. Биодоступность составляет 20–35% (увеличивается при многократном применении). C _max в плазме крови достигается через 1–2 ч после приема. Т _½ составляет 3–7 ч при однократном приеме и 4,5–12 ч — при курсовом. Многократное введение per os 120 мг верапамила каждые 6 ч обусловливает содержание верапамила в плазме крови в диапазоне 125–400 нг/мл.

Подвергается интенсивному метаболизму, опосредованному системой цитохрома Р450, при первом прохождении через печень с образованием 12 метаболитов. Основными метаболическими путями верапамила являются N-деалкилирование (с помощью CYP 3A4 и CYP 1A2) и N-деметилирование (CYP 3A4). В количествах, превышающих следовые, в плазме крови определяется только метаболит верапамила норверапамил (проявляет 20% сердечно-сосудистой активности исходного соединения). Приблизительно 70% введенной дозы верапамила экскретируется в течение 5 сут с мочой. С калом — 16%. Около 3–4% дозы выводится из организма в неизмененном виде. Ни верапамил, ни норверапамил не удаляются при проведении гемодиализа.

Т _½ увеличивается у лиц пожилого возраста.

У пациентов с печеночной недостаточностью метаболизм замедляется, а Т _½ увеличивается до 14–16 ч.

Показания

Таблетки

пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия;

трепетание/фибрилляция предсердий с быстрым AV-проведением (кроме синдрома WPW);

стабильная стенокардия напряжения;

стенокардия покоя;

вазоспастическая стенокардия;

постинфарктная стенокардия у пациентов без сердечной недостаточности при наличии противопоказаний к назначению блокаторов β-адренорецепторов;

АГ.

Р-р

пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия;

фибрилляция предсердий (кроме синдрома WPW);

нестабильная стенокардия у пациентов при наличии противопоказаний к назначению нитратов и/или блокаторов β-адренорецепторов (в том числе вазоспастическая стенокардия);

АГ;

гипертонический криз.

У детей применяют при пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии.

Применение

Таблетки. дозу подбирают индивидуально. таблетку принимают целиком, в положении сидя или стоя, во время или сразу после приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости.

Взрослые и подростки с массой тела 50 кг

Терапия ИБС, пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии, фибрилляции предсердий: суточная доза — 120–480 мг (в 3–4 приема).

Терапия АГ: суточная доза — 120–360 мг (в 3 приема).

Дети (исключительно при сердечных аритмиях)

6 лет: суточная доза — 80–120 мг (в 2–3 приема).

6–14 лет: суточная доза — 80–360 мг (в 2–4 приема).

При снижении функции почек верапамила гидрохлорид применяют с осмотрительностью.

При снижении функции печени применение верапамила гидрохлорида начинают с осторожностью, с низких доз (40 мг 2–3 раза в сутки на начальном этапе).

Отмена препарата после продолжительного лечения должна быть постепенной.

Длительность лечения определяется индивидуально врачом.

Р-р вводят в/в медленно (≥2 мин; под наблюдением медицинского персонала, с контролем ЭКГ и АД).

Если верапамил пациенту с нестабильной стенокардией в качестве стартового лечения вводят в/в, необходимо как можно быстрее осуществить переход на пероральный прием препарата.

У взрослых и подростков с массой тела 50 кг стартовая доза Верапамила-Дарница, р-р для инъекций, составляет 2 мл; при необходимости через 5–10 мин вводят еще 2 мл.

Возможно дальнейшее капельное введение в течение 1 ч 2–4 мл Верапамила-Дарница, разведенных в 0,9% р-ре NaCl либо 5% р-ре глюкозы (с рН 6,5).

При в/в введении средняя суточная доза: ≤100 мг верапамила гидрохлорида.

При снижении функции печени применение верапамила гидрохлорида начинают с осторожностью.

Дети. При тахикардии, связанной с сердечной недостаточностью, перед в/в введением необходимо проведение дигитализации.

Доза Верапамила-Дарница, р-р для инъекций, у детей:

новорожденные — 0,3–0,4 мл;

грудной возраст — 0,3–0,8 мл;

1 год — 5 лет — 0,8–1,2 мл;

6–14 лет — 1–2 мл.

Детям 1-го года жизни Верапамил-Дарница, р-р для инъекций, вводят только по жизненным показаниям при отсутствии других вариантов терапии.

Применение Верапамила-Дарница отменяют немедленно после наступления результата.

Противопоказания

• Кардиогенный шок;

инфаркт миокарда (в острой фазе) с осложнениями (сердечная недостаточность, снижение ЧСС ≤50 уд./мин, АД ≤90/60 мм рт. ст.);

тяжелые нарушения проводимости: синоатриальная или AV-блокада (II и III степень), исключение — пациенты с имплантированным искусственным водителем ритма;

снижение ЧСС ≤50 уд./мин, АД ≤90/60 мм рт. ст.;

синдром слабости синусового узла (СССУ), исключение — пациенты с имплантированным искусственным водителем ритма;

сердечная недостаточность (стадия декомпенсации);

фибрилляция предсердий с сопутствующим синдромом WPW;

гиперчувствительность к активному фармацевтическому ингредиенту препарата или другим его составляющим.

Противопоказано в/в введение на фоне приема блокаторов β-адренорецепторов (исключение — проведение реанимационных мероприятий).

При острой коронарной недостаточности в/в введение верапамила должно быть тщательно обосновано (исключить инфаркт миокарда) с обязательным контролем состояния больного.

Побочные эффекты

• Бронхиальный спазм;

абдоминальная боль и дискомфорт, ощущение переполнения желудка, тошнота, рвота, запор, кишечная непроходимость, гингивит и кровоточивость десен;

гепатит (с преходящим повышением активности ферментов печени);

снижение толерантности к глюкозе;

тиннитус, головокружение; головная боль, обморок, заторможенность, сонливость, повышенная утомляемость, астения, депрессия, тревожность, экстрапирамидные нарушения, синдром Паркинсона, хореоатетоз, парестезии, тремор, судороги;

AV-блокада (любая степень), снижение ЧСС (≤50 уд./мин) или повышение ЧСС (≥90 уд./мин), сердечная недостаточность (увеличение выраженности или возникновение); стенокардия, инфаркт миокарда, выраженное снижение АД, нарушения ритма сердца, приливы крови, периферические отеки;

реакции гиперчувствительности;

отек Квинке, синдром Стивенса — Джонсона, полиморфная эритема, сыпь (пятнисто-папулезная), крапивница, алопеция, эритромелалгия, зуд, пурпура, фотодерматит, повышенное потоотделение;

боль в мышцах, суставах, мышечная слабость, обострение myastenia gravis, прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна;

эректильная дисфункция, гинекомастия, повышение уровня пролактина, галакторея;

увеличение массы тела, агранулоцитоз, преходящая (на фоне C _max   в плазме крови верапамила) потеря зрения, отек легких, бессимптомное снижение содержания тромбоцитов (150⋅10 ⁹ /л).

У новорожденных и детей грудного возраста после в/в введения редко — выраженные нарушения гемодинамики (в некоторых случаях — с летальным исходом).

Особые указания

Снижение ад ≤90/60 мм рт. ст. (как правило транзиторное и бессимптомное) часто отмечается при в/в введении верапамила гидрохлорида.

Возможно развитие AV-блокады (II–III степень), выраженное снижение ЧСС и асистолия (у пациентов с СССУ). У пациентов без СССУ асистолия как правило кратковременная (с самостоятельным возвращением к AV-ритму либо нормальному синусовому ритму).

В случае развития AV-блокады II–III степени (либо блокады ножек пучка Гиса) необходимо снизить дозу либо отменить применение верапамила.

Возможно острое ухудшение состояния у больных сердечной недостаточностью средней и тяжелой степени. Пациентам с нетяжелой сердечной недостаточностью с целью контроля состояния показано предварительное применение сердечных гликозидов и диуретиков. Необходимо наблюдение относительно развития AV-блокады и снижения ЧСС (≤50 уд./мин) при сочетанном применении с сердечными гликозидами.

В течение периода за 48 ч до и 24 ч после введения верапамила гидрохлорида не применяют дизопирамид.

Верапамил-Дарница, р-р для инъекций, в начале терапии применяют исключительно в условиях стационара (с возможностью проведения реанимации) с наблюдением за состоянием пациентов (ЭКГ, кардиомониторинг).

Таблетки Верапамил-Дарница содержат 31,4 мг лактозы моногидрата (необходимо принимать во внимание пациентам с непереносимостью некоторых сахаров).

Верапамил не применяют в I и II триместр беременности. Прием в III триместр беременности — в случае крайней необходимости, если польза от применения препарата превышает риск для матери и ребенка.

Верапамил в период кормления грудью применяют исключительно при крайней необходимости для матери.

Детям верапамила гидрохлорид, р-р для инъекций, применяют с осмотрительностью.

Возможно нарушение реакции при выполнении деятельности, требующей усиленного внимания и быстроты реакций.

Взаимодействия

Сочетанное применение с верапамилом:

•противоаритмические средства, блокаторы β-адренорецепторов — кардиоваскулярный эффект суммируется (выраженное снижение АД, ЧСС, AV-блокада, сердечная недостаточность — усиление либо возникновение);

•снижается пероральный клиренс хинидина. Возможно снижение АД ≤90/60 мм рт. ст., развитие отека легких (у больных гипертрофической обструктивной кардиомиопатией);

•клиренс флекаинидина в плазме крови изменяется минимально (≈10%);

•у больных стенокардией увеличивается AUC (≈32,5%) и С _mах (≈41%) метопролола, AUC (≈65%) и С _mах (≈94%) пропранолола;

• празозин, теразозин — дополнительное снижение АД (повышение С _mах празозина (≈40%) без влияния на Т _½ ; повышение AUC (≈24%) и С _mах (≈25%) теразозина);

•антигипертензивные, мочегонные средства, вазодилататоры — усиление гипотензивного эффекта;

•противовирусные (ВИЧ) средства — возможно повышение в крови содержания верапамила;

•карбамазепин — повышение уровня карбамазепина, развитие его нейротоксических побочных эффектов. Повышение AUC карбамазепина (≈46%) у больных с рефрактерной парциальной эпилепсией;

•литий — повышение нейротоксичности;

•кларитромицин, эритромицин, телитромицин могут повысить уровень верапамила;

•рифампицин — возможно снижение гипотензивного эффекта. Уменьшение AUC (≈97%) верапамила, его С _mах (≈94%) и биодоступности после перорального применения (≈92%);

•увеличивается экспозиция колхицина (не сочетают);

•ингаляционные анестетики применяют с осторожностью;

•возможно усиление действия нейромышечных блокаторов;

•ацетилсалициловая кислота — вероятно повышение риска кровотечения;

•этанол — повышение его содержания в плазме крови;

•повышается уровень ловастатина, аторвастатина. Аторвастатин увеличивает AUC верапамила (на ≈42,8%):

•симвастатин — увеличение AUC в ≈2,6 раза, С _mах — в 4,6 раза;

•взаимодействия с верапамилом не происходит у флувастатина, правастатина и розувастатина;

•повышается С _mах дигоксина на 45–53%, С _ss — на 42%, AUC — на 52%;

•снижается клиренс дигитоксина;

•циметидин увеличивает AUC с соответствующим снижением клиренса верапамила;

•повышается С _mах глибурида (на ≈28%), AUC (на 26%);

•снижается пероральный и системный клиренс теофиллина (на ≈20%, у курильщиков — на 11%);

•увеличивается AUC (≈15%) имипрамина (на дезипрамин — активный метаболит — не влияет);

•при сочетанном пероральном применении у больных мелкоклеточным раком легких повышается AUC (≈89%) и С _mах  (≈61%) доксорубицина;

•фенобарбитал повышает в 5 раз пероральный клиренс верапамила;

•мидазолам — увеличение AUC в 3 раза и С _mах  (в 2 раза);

•буспирон — увеличение AUC и С _mах  (в 3–4 раза);

•алмотриптан — увеличение AUC на 20%, С _mах  (на 24%);

•циклоспорин — увеличение AUC, С _mах , С _ss  (на ≈45%);

•возможно повышение уровня эверолимуса, сиролимуса, такролимуса;

•грейпфрутовый сок увеличивает AUC и С _mах верапамила (T _½  и почечный клиренс не изменяются);

•зверобой обыкновенный уменьшает AUC и С _mах верапамила.

Р-р верапамила гидрохлорида не смешивают с альбумином, амфотерицином В, гидралазина гидрохлоридом, триметопримом и сульфаметоксазолом. Не разводят р-рами с натрия лактатом в составе, а также любым раствором с рН 6,0.

Передозировка

Проявляется значительной артериальной гипотензией, сердечными аритмиями, которые ведут к развитию шока и остановке сердечной деятельности, головокружением, ступором, снижением уровня калия в крови, гипергликемией, метаболическим ацидозом, гипоксией, кардиогенным шоком (с отеком легких), снижением почечной функции и судорогами.

Вне зависимости от времени, прошедшего после приема верапамила, проводят промывание желудка.

Осуществляют непрямой массаж сердца, искусственное дыхание, дефибрилляцию, кардиостимуляцию. Гемодиализ не проводят. Требуется проведение гемофильтрации и плазмафереза.

Специфический антидот — кальций. Вводят в/в 10–20 мл 10% р-ра глюконата кальция. При потребности — повторяют либо дополнительно осуществляют капельную инфузию.

В случае AV-блокады (II и III степень), синусовой брадикардии, остановки сердца — атропин, изопреналин, орципреналин или электрокардиостимуляция.

Устранение артериальной гипотензии — допамин (в дозе до 25 мкг/кг/мин), добутамин (в дозе до 15 мкг/кг/мин) или норэпинефрин; на ранних этапах — введение р-ра Рингера или 0,9% NaCl. Необходимая концентрация Ca ²⁺ в плазме крови: верхняя граница нормы или несколько выше нормы.

Условия хранения

При температуре ≤25 °с в оригинальной упаковке. не подвергать замораживанию.

Перевод инструкции моз