Фармакологические свойства

Фармакодинамика. аторвастатин представляет собой синтетический гиполипидемический лекарственный препарат. аторвастатин является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента а (гмг-коа)-редуктазы. этот фермент катализирует превращение гмг-коа в мевалонат — ранний этап биосинтеза хс, который ограничивает скорость его образования.

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, от которого зависит скорость превращения ГМГ-КоА в мевалонат, вещество — предшественник стеролов, в том числе ХС. ХС и ТГ циркулируют в кровотоке в комплексе с липопротеинами. Эти комплексы разделяются с помощью ультрацентрифугирования на фракции ЛПВП, ЛППП (липопротеины промежуточной плотности), ЛПНП и ЛПОНП. ТГ и ХС в печени включаются в состав ЛПОНП и высвобождаются в плазму крови для транспортировки в периферические ткани. ЛПНП формируются из ЛПОНП и катаболизируются путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП. Клинические и патологоанатомические исследования показывают, что повышенные уровни общего ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина В в плазме крови приводят к возникновению атеросклероза у человека и являются факторами риска для развития сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как повышенные уровни ХС ЛПВП связаны со сниженным риском сердечно-сосудистых заболеваний.

В экспериментальных моделях у животных аторвастатин снижает уровень ХС и липопротеинов в плазме крови путем ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза ХС, а также путем увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНП; аторвастатин уменьшает выработку ЛПНП и количество этих частиц. Аторвастатин уменьшает уровень ХС ЛПНП у некоторых пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, то есть группы людей, которые редко отвечают на лечение другими гиполипидемическими лекарственными средствами.

Имеются данные, что повышенные уровни общего ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина B (мембранный комплекс для ХС ЛПНП) провоцируют развитие атеросклероза. Таким образом, сниженные уровни ХС ЛПВП (и его транспортного комплекса — аполипопротеина A) связаны с развитием атеросклероза. Известно, что сердечно-сосудистая заболеваемость и летальность изменяются прямо пропорционально уровню общего ХС и ХС ЛПНП и обратно пропорционально уровню ХС ЛПВП.

Аторвастатин снижает уровни общего ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина В у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией. Аторвастатин также снижает уровни ХС ЛПОНП и ТГ, а также вызывает неустойчивое повышение уровня ХС ЛПВП и аполипопротеина A-1. Аторвастатин снижает уровень общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, аполипопротеина В, ТГ и ХС не-ЛПВП, а также повышает уровень ХС ЛПВП у пациентов с изолированной гипертриглицеридемией. Аторвастатин снижает ХС ЛППП у пациентов с дисбеталипопротеинемией.

Подобно ЛПНП липопротеины, обогащенные ХС и ТГ, в том числе ЛПОНП, ЛППП и остатки, также могут способствовать развитию атеросклероза. Повышенные уровни ТГ в плазме крови часто оказываются в триаде с низкими уровнями ХС ЛПВП и маленькими частицами ЛПНП, а также в сочетании с нелипидными метаболическими факторами риска развития ИБС. Вместе с тем не доказано, что общий уровень ТГ в плазме крови как таковой является независимым фактором риска для развития ИБС. Кроме того, не установлено независимого влияния повышения уровня ЛПВП или снижение уровня ТГ на риск коронарной и сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности.

Аторвастатин, как и некоторые его метаболиты, являются фармакологически активными в организме человека. Основным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе ХС и клиренсе ЛПНП. Доза препарата, в отличие от системной концентрации препарата, лучше коррелирует со снижением уровня ХС ЛПНП. Индивидуальный подбор дозы препарата следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа.

Фармакокинетика. Всасывание. Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема и его C _max в плазме крови достигаются в течение 1–2 ч. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе аторвастатина. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходное лекарственное средство) составляет примерно 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет примерно 30%. Низкую системную доступность препарата связывают с предсистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или предсистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища снижает скорость и степень абсорбции лекарственного препарата примерно на 25 и 9% соответственно, исходя из показателей C _max и AUC, снижение уровня ХС ЛПНП сходно независимо от того, принимают препарат с едой или отдельно. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (примерно на 30% для C _max и AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня ХС ЛПНП является одинаковым независимо от времени приема препарата.

Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет примерно 381 л. Более 98% препарата связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь/плазма крови, что составляет примерно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что аторвастатин способен проникать в грудное молоко.

Метаболизм. Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов β-окисления. При исследованиях in vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ингибированию аторвастатином. Около 70% циркулирующей ингибиторной активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина цитохромом P450 3A4, что согласуется с повышенными концентрациями препарата в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого изофермента.

Экскреция. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма, однако этот препарат, по-видимому, не подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Средний T _½ препарата из плазмы крови человека составляет примерно 14 ч, но T _½ ингибиторной активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 ч благодаря активным метаболитам. После перорального приема препарата с мочой выделяется менее 2% дозы.

Популяции больных. Пациенты пожилого возраста. Концентрации аторвастатина в плазме крови выше (примерно 40% для C _max и 30% — для AUC) у здоровых пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), чем у молодых взрослых людей. Клинические данные свидетельствуют о большей степени снижения ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми людьми.

Дети. Фармакокинетические данные для группы пациентов детского возраста отсутствуют.

Пол. Концентрации аторвастатина в плазме крови женщин отличаются от концентрации в плазме крови мужчин (примерно на 20% выше для C _max и на 10% ниже для AUC). Однако нет клинически значимого различия в снижении уровня ХС ЛПНП при применении препарата у мужчин и женщин.

Нарушение функции почек. Заболевания почек не оказывают влияния на концентрации аторвастатина в плазме крови или снижение ХС ЛПНП, а следовательно, коррекции дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется.

Гемодиализ. Несмотря на то что у пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследования не проводились, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс аторвастатина, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность. Концентрации аторвастатина в плазме крови заметно повышены у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Значения показателей C _max и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлда — Пью. У пациентов с заболеванием печени класса В по шкале Чайлда — Пью значения показателей C _max и AUC повышаются примерно 16- и 11-кратно соответственно.

Данные, указанные как изменение в x раз, представляют собой простое соотношение между случаями одновременного применения препаратов и применения только аторвастатина (то есть однократный = без изменения). Данные, указанные в процентных изменениях, представляют собой процентную разницу в отношении показателей при применении аторвастатина отдельно (то есть 0% = без изменения).

^# Для получения информации о клинической значимости см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.

^* Сообщалось о значимом повышении AUC (в 2,5 раза) и/или C _max (до 71%) при чрезмерном употреблении грейпфрутового сока (750 мл/сут – 1,2 л/сут или более).

^** Единичный образец, взятый через 8–16 ч после приема дозы препарата.

^† Благодаря механизму двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампицином, поскольку показано, что отсроченное применение аторвастатина после применения рифампицина связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

^‡ Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем то, которое наблюдалось в этом исследовании. Поэтому следует с осторожностью применять препарат в наименьшей необходимой дозе.

^# Для получения информации о клинической значимости см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.

Показания

Предупреждение сердечно-сосудистых заболеваний. для взрослых пациентов без клинически выраженной ибс, но с несколькими факторами риска развития ибс, такими как возраст, курение, аг, низкий уровень лпвп или наличие ранней ибс в семейном анамнезе