Фармакологические свойства

Фармакодинамика. точный механизм действия габапентина неизвестен. габапентин структурно связан с нейротрансмиттером гамк, но механизм его действия отличается от ряда других активных веществ, которые взаимодействуют с синапсами гамк, включая вальпроат, барбитураты, бензодиазепины, ингибиторы гамк-трансаминазы, ингибиторы захвата гамк, агонисты гамк и пропрепараты гамк. в исследованиях in vitro с габапентином, меченным радиоактивным изотопом, был описан новый пептидсвязывающий участок в головном мозгу крыс, включая неокортекс и гиппокамп, что может иметь отношение к противосудорожному и анальгезирующему действию габапентина и его структурных производных. участок связывания габапентина был идентифицирован как альфа-2-дельта субъединица вольтажчувствительных кальциевых каналов.

Габапентин в клинических концентрациях не связывается с другими распространенными лекарственными или нейротрансмиттерными рецепторами головного мозга, включая ГАМК _A , ГАМК _B , бензодиазепиновый, глутаматовый, глициновый или N-метил-D-аспартатный рецептор.

Габапентин in vitro не взаимодействует с натриевыми каналами и тем самым отличается от фенитоина и карбамазепина. Габапентин частично уменьшает ответы на глутаматовый агонист N-метил-D-аспартат (N-methyl-D-aspartate — NMDA) в некоторых тест-системах in vitro, но только в концентрации 100 мкМ (100 μM), которая in vivo не достигается. Габапентин немного уменьшает высвобождение моноаминовых нейротрансмиттеров in vitro. Применение габапентина у крыс приводит к увеличению обмена ГАМК в нескольких участках головного мозга подобным с вальпроатом натрия образом, хотя и в других участках мозга. Значимость этих разных эффектов габапентина для противосудорожного действия еще необходимо установить. У животных габапентин легко проникает в головной мозг и предупреждает судороги от максимального электрошока, химических конвульсантов, включая ингибиторы синтеза ГАМК и в генетических моделях судорог.

Клинические исследования вспомогательной терапии парциальных судорог у детей в возрасте 3–12 лет показали численно большее, но статистически незначительное различие в частоте получения ответов у 50% исследуемых в пользу габапентина по сравнению с плацебо. Дополнительный анализ post-hoc частоты респондеров в зависимости от возраста не показал наличия значимого эффекта возраста при использовании как непрерывных, так и бинарных переменных (возрастные группы 3–5 лет и 6–12 лет). Результаты данного анализа представлены в табл. 1.

Таблица 1. Частота ответа на лечение (≥50% улучшения) по категориям лечения и группам. Популяция MITT*

*MITT (модифицированная популяция пациентов, принимавших хотя бы одну дозу того или иного препарата) включает всех пациентов, рандомизированных в исследование, которые смогли в достаточной для оценки степени заполнить дневники приступов в течение 28 дней при начальной и двойной-слепой фазах.

Фармакокинетика. Всасывание. После перорального приема C _max габапентина в плазме крови достигаются через 2–3 ч. Биодоступность габапентина (фракция адсорбированной дозы) имеет тенденцию снижаться с повышением дозы. Абсолютная биодоступность капсулы 300 мг составляет около 60%. Пища, включая рацион с высоким содержанием жиров, не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику габапентина.

Фармакокинетика габапентина при повторном приеме не изменяется. Несмотря на то что концентрации габапентина в плазме крови в клинических исследованиях в целом колебались в диапазоне 2–20 мкг/мл, такие концентрации не предусматривают безопасности или эффективности. Фармакокинетические показатели приведены в табл. 2.

Таблица 2. Резюме средних (% CV) равновесных фармакокинетических параметров после введения пр