Фармакологические свойства

Фармакодинамика. циклоспорин (циклоспорин а) представляет собой циклический полипептид, в состав которого входит 11 аминокислот. это сильнодействующий иммуносупрессивный препарат, который у животных увеличивает время жизни аллотрансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкого кишечника и легких.

Проведены успешные аллогенные трансплантации солидных органов и костного мозга с применением циклоспорина для профилактики и лечения отторжения трансплантата и реакции «трансплантат против хозяина» у людей. Циклоспорин применяли как у положительных по вирусу гепатита С (HVC), так и HVC-отрицательных реципиентов трансплантатов печени. Выраженный благоприятный эффект циклоспорина доказан у пациентов с тяжелыми формами псориаза, атопическим дерматитом, ревматоидным артритом и нефротическим синдромом — состояниями, в основе которых могут лежать иммунологические механизмы.

Исследования на животных показывают, что циклоспорин подавляет развитие клеточно-опосредованных реакций. Циклоспорин блокирует лимфоциты в состоянии покоя в фазе G ₀ или на ранней G ₁ фазе клеточного цикла и подавляет высвобождение лимфокинов, в том числе интерлейкина-2 (фактора роста Т-клеток, TCGF). Все имеющиеся данные свидетельствуют о специфическом и обратимом действии циклоспорина на лимфоциты. Он не вызывает нарушений гемопоэза и не влияет на функцию фагоцитов.

Фармакокинетика. Сандиммун Неорал — усовершенствованная лекарственная форма действующего вещества циклоспорина. Сандиммун Неорал — это преконцентрированный препарат циклоспорина, который подвергается процессу микроэмульсификации в присутствии воды, образуя форму напитка или форму жидкости для введения в ЖКТ. Сандиммун Неорал снижает уровень вариабельности фармакокинетических показателей у одного пациента, обеспечивая более стабильный профиль всасывания и меньшее влияние одновременно принятой пищи и присутствия желчи. В ходе фармакокинетических и клинических исследований доказано, что взаимосвязь между минимальным уровнем концентрации (C _min ) и общей экспозицией (AUC) значительно прочнее при применении препарата Сандиммун Неорал, чем при приеме препарата Сандиммун. Таким образом, Сандиммун Неорал обеспечивает большую прогнозируемость и непрерывность экспозиции циклоспорина.

Имеющиеся данные показывают, что после перехода с приема препаратов Сандиммун мягкие желатиновые капсулы и Сандиммун р-р оральный на применение препарата Сандиммун Неорал в соотношении доз 1:1, C _min в цельной крови сопоставимы и остаются в пределах целевого терапевтического диапазона C _min . По сравнению с пероральным приемом препарата Сандиммун (при применении которого C _max в крови достигается в течение 1–6 ч) препарат Сандиммун Неорал быстро всасывается (вследствие чего среднее значение t _max меньше на 1 ч, а среднее значение C _max — выше на 59%) и демонстрирует биодоступность в среднем выше на 29%. В ходе клинических исследований с участием пациентов с трансплантатами почки, находящихся на поддерживающем лечении, отмечена выраженная корреляция (r ² ) между C _min и экспозицией (AUC) (0,8).

Циклоспорин распределяется преимущественно в экстраваскулярном пространстве. В крови 33–47% препарата находится в плазме крови, 4–9% — в лимфоцитах, 5–12% — в гранулоцитах и 41–58% — в эритроцитах. В плазме крови около 90% циклоспорина связывается с белками, преимущественно с липопротеидами.

Циклоспорин активно биотрансформируется с образованием примерно 15 метаболитов. Единого основного метаболического пути нет. Выводится препарат преимущественно с желчью, и только 6% принятой внутрь дозы — с мочой, из них 0,1% дозы — с мочой в неизмененном виде.

Отмечается высокая вариабельность данных по конечному T _½ циклоспорина в зависимости от применяемого метода анализа и целевой популяции. Конечный T _½ находится в диапазоне от 6,3 ч у здоровых добровольцев до 20,4 ч — у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени.

Показания

Показания при трансплантации

Трансплантация солидных органов. Предупреждение отторжения трансплантатов почки, печени, сердца, комбинированных сердечно-легочных аллотрансплантатов, аллотрансплантатов легкого и поджелудочной железы.

Лечение отторжения трансплантата у пациентов, ранее получавших другие иммуносупрессанты.

Трансплантация костного мозга. Предупреждение отторжения трансплантата.

Профилактика и лечение реакции «трансплантат против хозяина».

Показания, не связанные с трансплантацией

Эндогенный увеит. Активный, угрожающий зрению, средний или задний увеит неинфекционной этиологии в случаях, когда альтернативное лечение неэффективно или неприемлемо.

Увеит при заболевании Бехчета с повторными приступами воспаления с вовлечением сетчатки.

Нефротический синдром. Идиопатический стероидзависимый или стероидрезистентный нефротический синдром (ассоциированный с неблагоприятными прогностическими факторами) вследствие минимальных изменений при гломерулонефрите, фокальный сегментарный гломерулосклероз или мембранозный гломерулонефрит у взрослых и детей.

Индукция или поддержание ремиссии.

Поддержание ремиссии, вызванной глюкокортикоидами, что делает возможной их отмену.

Ревматоидный артрит. Лечение тяжелых форм активного ревматоидного артрита, когда стандартная пролонгированная специфическая терапия этого заболевания оказалась неэффективной или неприемлемой.

Псориаз. Тяжелые формы псориаза, когда стандартная терапия неэффективна или неприемлема.

Атопический дерматит. Кратковременное лечение (8 нед) тяжелых форм атопического дерматита, когда стандартная терапия неэффективна или неприемлема.

Применение

После начала лечения препаратом сандиммун неорал, учитывая разную биодоступность различных лекарственных форм циклоспорина для перорального применения, пациентов не следует переводить на любые другие пероральные лекарственные формы циклоспорина, не обеспечив надлежащего мониторинга концентраций циклоспорина в крови, уровня креатинина в плазме крови и ад. это не касается лекарственных форм препарата сандиммун неорал мягкие желатиновые капсулы и сандиммун неорал р-р оральный, поскольку эти две формы являются биоэквивалентными.

С учетом отличий в биодоступности различных пероральных лекарственных форм циклоспорина важно, чтобы врачи, фармацевты и пациенты знали, что замена препарата Сандиммун Неорал на любую другую лекарственную форму циклоспорина для перорального применения не рекомендуется, поскольку это может привести к изменениям концентрации циклоспорина в крови. Из этих соображений лучше осуществлять назначения в пределах одной торговой марки.

Показания при трансплантации

Трансплантация органов

Начальная доза составляет 10–15 мг/кг массы тела, разделенная на 2 приема и применена максимум за 12 ч до трансплантации. В течение 1–2 нед после операции препарат назначают ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают под контролем концентрации циклоспорина в крови и функции почек до достижения поддерживающей дозы 2–6 мг/кг/сут (в 2 приема).

Сандиммун Неорал можно применять в комбинации с другими иммунодепрессантами — кортикостероидами, а также в составе комбинированной трех- или четырехкомпонентной терапии. В начале лечения можно применять более низкие дозы (например дозу 3–6 мг/кг/сут внутрь, распределенную на 2 приема). Для мониторинга минимального уровня лучше исследовать цельную кровь с помощью специфической методики анализа. Целевые C _min колеблются в зависимости от типа органа, времени, прошедшего после трансплантации, и иммуносупрессивного режима.

Применение препарата Сандиммун концентрат для приготовления р-ра для инфузий рекомендуется только у тех пациентов с трансплантатами органов, которые не способны принимать препарат Сандиммун Неорал внутрь (например сразу после операции), или для пациентов с нарушением всасывания пероральных лекарственных форм, например во время эпизодов желудочно-кишечных расстройств. Однако рекомендуется переводить пациентов на терапию препаратом Сандиммун Неорал сразу, как только это позволит их состояние (см. информацию о препарате/короткую характеристику препарата Сандиммун, где изложена инструкция по медицинскому применению препарата Сандиммун концентрат для приготовления р-ра для инфузий).

Трансплантация костного мозга/профилактика и лечение реакции «трансплантат против хозяина»

Препарату Сандиммун концентрат для приготовления р-ра для инфузий обычно отдают предпочтение в начале терапии, хотя могут применять и препараты Сандиммун Неорал мягкие желатиновые капсулы и Сандиммун Неорал р-р оральный (см. информацию о препарате/короткую характеристику препарата Сандиммун, где изложена инструкция по медицинскому применению препарата Сандиммун концентрат для приготовления р-ра для инфузий).

Поддерживающая доза составляет 12,5 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема, и должна быть применена в течение 3–6 (преимущественно 6) мес. Дозу постепенно снижают до нулевой. В некоторых случаях может быть невозможно отменить Сандиммун Неорал, пока не пройдет год с момента трансплантации костного мозга.

При наличии заболеваний ЖКТ, которые приводят к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие дозы капсул или концентрата для в/в инфузии Сандиммун.

Если препарат Сандиммун Неорал применяют в начале терапии, рекомендуемая доза составляет 12,5–15 мг/кг/сут в 2 приема, начиная со дня перед трансплантацией.

У некоторых пациентов после отмены препарата Сандиммун Неорал может возникнуть реакция «трансплантат против хозяина», которая обычно проходит после возобновления терапии. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабо выраженной форме следует применять Сандиммун Неорал в низких дозах.

Показания, не связанные с трансплантацией

Псориаз

С учетом вариабельности этого заболевания лечение должно быть индивидуализированным. Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема; если через 1 мес лечения не отмечено улучшения, дозу постепенно повышают максимум до 5 мг/кг/сут. Лечение необходимо отменить, если в течение 6 нед ежедневного приема 5 мг/кг/сут не достигнуто достаточного ответа или если эффективная доза не совместима со следующими рекомендациями по безопасности. Для пациентов, состояние которых требует особенно быстрого улучшения, начальная доза 5 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема, является оправданной.

Для поддерживающей терапии минимальную эффективную дозу следует подбирать индивидуально, она не должна превышать 5 мг/кг/сут в 2 распределенных дозах. Доступны некоторые клинические данные, подтверждающие возможность отмены лечения препаратом Сандиммун Неорал после достижения удовлетворительного ответа и возобновления терапии с применением его в предыдущей эффективной дозе в случае наступления рецидива. Некоторым пациентам может потребоваться непрерывная терапия.

Атопический дерматит

Рекомендуемая доза для взрослых составляет 2,5–5 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема, максимально — 8 нед.

Если через 2 нед реакция на лечение при начальной дозе 2,5 мг/кг/сут не является удовлетворительной, суточную дозу можно быстро повысть до максимальной 5 мг/кг. Если на фоне приема начальной дозы 2,5 мг/кг/сут достаточного начального ответа не удается достигнуть в течение 2 нед, дозу можно быстро повысить максимум до 5 мг/кг/сут. В очень тяжелых случаях быстрого и адекватного контроля заболевания можно достичь, применяя начальную дозу 5 мг/кг/сут в 2 приема.

Ревматоидный артрит

Рекомендуется начинать лечение препаратом Сандиммун Неорал в течение 12-недельного периода. На протяжении первых 6 нед лечения рекомендуемая доза составляет 2,5 мг/кг/сут внутрь, разделенная на 2 приема. В случае недостаточного эффекта суточную дозу можно постепенно повысить, если позволяет переносимость, но не более чем до 4 мг/кг/сут. Сандиммун Неорал нужно отменить, если после 3 мес лечения не отмечено улучшения состояния пациента при применении максимальной разрешенной или переносимой дозы.

Для поддерживающей терапии дозу следует титровать индивидуально, в зависимости от переносимости. Сандиммун Неорал можно назначать в сочетании с кортикостероидами в низких дозах. Возможно фармакодинамическое взаимодействие между циклоспорином и НПВП, поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Данные о долгосрочном применении циклоспорина для лечения ревматоидного артрита в настоящее время ограничены. Таким образом, рекомендуется осуществлять повторное обследование пациентов после 6 мес поддерживающей терапии и продолжать ее исключительно при условии, что польза от лечения превышает риски.

Нефротический синдром

Для индукции ремиссии рекомендуемая суточная доза составляет 5 мг/кг для взрослых и 6 мг/кг для детей, разделенная на 2 приема, при условии что, за исключением протеинурии, почечная функция является нормальной. Для пациентов с нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг/сут внутрь.

При очаговом сегментарном гломерулосклерозе может быть полезной комбинация препарата Сандиммун Неорал и кортикостероидов в низких дозах.

Препарат Сандиммун Неорал необходимо отменить, если эффект отсутствует в течение 3 мес применения при лечении гломерулонефрита с минимальными изменениями и очагового сегментарного гломерулосклероза или 6 мес — по поводу мембранозного гломерулонефрита.

Для поддерживающего лечения максимальная рекомендуемая доза составляет 5 мг/кг/сут внутрь для взрослых или 6 мг/кг/сут внутрь для детей. Дозы следует постепенно индивидуально снизить в зависимости от показателей эффективности (протеинурия) и безопасности (в первую очередь креатинин плазмы крови) до самого низкого эффективного уровня. Данные о применении циклоспорина для долгосрочного лечения нефротического синдрома ограничены. Однако в ходе клинических исследований пациенты получали лечение в течение 1–2 лет. Долгосрочное лечение можно применить, если отмечено значительное уменьшение протеинурии при сохранении нормального клиренса креатинина и при условии обеспечения адекватных мер предосторожности.

Перевод пациентов с трансплантатами с приема препарата Сандиммун мягкие желатиновые капсулы или р-р оральный на прием препарата Сандиммун Неорал

Всасывание циклоспорина из пероральных лекарственных форм препарата Сандиммун очень вариабельно, а взаимосвязь между дозой препарата Сандиммун и экспозицией циклоспорина (AUC) имеет нелинейный характер. Наоборот, при применении препарата Сандиммун Неорал всасывание циклоспорина менее вариабельно, а взаимосвязь между C _min и экспозицией значительно теснее, чем при применении препарата Сандиммун.

При переводе пациентов с приема препарата Сандиммун на прием препарата Сандиммун Неорал рекомендуется начальный перерасчет дозы в соотношении 1 мг:1 мг с последующим титрованием дозы в случае необходимости. Доступные данные подтверждают, что после такого перерасчета в соотношении 1 мг:1 мг достигаются сравнимые C _min циклоспорина в цельной крови, благодаря чему поддерживается достаточная иммуносупрессия. У многих пациентов могут быть отмечены высокие максимальные (пиковые) концентрации (C _max ) и повышение экспозиции препарата (AUC). У небольшой части пациентов при переводе с препарата Сандиммун на Сандиммун Неорал могут возникать головная боль и парестезии, связанные, как полагают, с увеличением экспозиции циклоспорина. Однако других побочных явлений, включая нарушение функции почек, обусловленных такими изменениями фармакокинетических показателей на фоне длительного лечения, не зарегистрировано. У небольшой доли пациентов эти изменения могут быть более выраженными и приобретать клиническое значение. Их степень зависит в основном от индивидуальной способности абсорбировать циклоспорин из препарата Сандиммун, принимаемого ранее. У таких пациентов следует прибегнуть к снижению дозы, чтобы достичь надлежащего диапазона C _min .

Данные долгосрочного клинического наблюдения пациентов с трансплантатами почки показали, что у значительной части участников, которые сначала принимали Сандиммун, поддерживающая терапия препаратом Сандиммун Неорал может продолжаться с применением тех же доз, что и при приеме препарата Сандиммун.

Всех пациентов необходимо наблюдать согласно нижеприведенным рекомендациям.

1. До перевода (то есть на фоне приема препарата Сандиммун). Определение C _min циклоспорина, уровня креатинина в плазме крови и АД.

2. День 1-й. Перевод пациента на такую же суточную дозу препарата Сандиммун Неорал, в которой раньше принимали Сандиммун для перорального применения (то есть в соотношении 1 мг:1 мг).

3. Дни 4–7-й после перевода. Контрольный визит к врачу для определения C _min циклоспорина, уровня креатинина в плазме крови и АД.

4. Следующий контроль. В зависимости от данных обследования, проведенного на 4–7-й день, может возникнуть потребность в назначении следующих визитов к врачу (например на 2-ю и 4-ю неделю) в течение первых 12 нед после перевода пациента на Сандиммун Неорал. Во время визитов к врачу необходимо определять C _min циклоспорина, уровень креатинина в плазме крови и АД и в зависимости от этих показателей проводить соответствующую коррекцию дозы.

Перевод пациентов без трансплантатов (то есть с псориазом, атопическим дерматитом, ревматоидным артритом, нефротическим синдромом) с приема препарата Сандиммун мягкие желатиновые капсулы или р-р оральный на прием препарата Сандиммун Неорал

Всасывание циклоспорина из пероральных лекарственных форм препарата Сандиммун очень вариабельно, а взаимосвязь между дозой препарата Сандиммун и экспозицией циклоспорина (AUC) имеет нелинейный характер. Наоборот, при применении препарата Сандиммун Неорал всасывание циклоспорина менее вариабельно.

После перевода с приема препарата Сандиммун на прием препарата Сандиммун Неорал в эквивалентных дозах могут наблюдаться высокие максимальные (пиковые) концентрации (C _max ) и увеличение экспозиции препарата (AUC). У небольшого процента пациентов эти изменения могут быть более выраженными и приобретать клиническое значение. Их степень зависит в основном от индивидуальной способности абсорбировать циклоспорин из препарата Сандиммун, принимаемого ранее. Поэтому необходимо оценить клиническое состояние каждого пациента до начала терапии препаратом Сандиммун Неорал.

Если хоть малейшая потеря эффекта может вызвать существенный риск для пациента (например при ревматоидном артрите), рекомендуется перерасчет дозы в соотношении 1 мг:1 мг при переводе больного с приема препарата Сандиммун на прием препарата Сандиммун Неорал. Другим пациентам рекомендуется сначала назначить препарат Сандиммун Неорал в низкой начальной дозе с соответствующим ее титрованием в зависимости от клинического ответа, уровня креатинина в плазме крови и АД.

У всех пациентов, которые осуществляют переход с пересчетом дозы в соотношении 1 мг:1 мг, требуется мониторинг согласно нижеприведенными рекомендациями.

1. До перевода (то есть на фоне приема препарата Сандиммун). Определение уровня креатинина в плазме крови и АД.

2. День 1-й. Перевод пациента на такую же суточную дозу препарата Сандиммун Неорал, в которой раньше принимали Сандиммун для преорального применения (то есть в соотношении 1 мг:1 мг).

3. Неделя 2-я. Определение уровня креатинина в плазме крови и АД и рассмотрение возможности снижения дозы препарата Сандиммун Неорал, если показатели существенно превышают уровень до перехода.

4. Неделя 4-я. Определение уровня креатинина в плазме крови и АД и рассмотрение возможности снижения дозы препарата Сандиммун Неорал, если показатели существенно превышают уровень до перехода.

5. Неделя 8-я. Определение уровня креатинина в плазме крови и АД и рассмотрение возможности снижения дозы препарата Сандиммун Неорал, если показатели существенно превышают уровень до перехода.

6. Неделя 12-я. Определение уровня креатинина в плазме крови и АД и рассмотрение возможности снижения дозы препарата Сандиммун Неорал, если показатели существенно превышают уровень до перехода.

Если, по данным нескольких определений, уровень креатинина в плазме крови повышается более чем на 30% относительно уровня до начала лечения препаратом Сандиммун, дозу препарата Сандиммун Неорал следует снизить.

Переход с одной лекарственной формы циклоспорина для приема внутрь на другую

Переход с одной лекарственной формы циклоспорина для приема внутрь на другую следует осуществлять с осторожностью и под наблюдением специалиста. Введение новой лекарственной формы должно сопровождаться мониторингом уровня циклоспорина в крови и обеспечивать уровень, зарегистрированный до перехода.

Применение

Общую суточную дозу препарата Сандиммун Неорал мягкие желатиновые капсулы необходимо всегда распределять на 2 приема. Сандимун Неорал мягкие желатиновые капсулы следует принимать вместе с небольшим количеством воды и глотать целиком, не разжевывая. Учитывая возможность взаимодействия с системой Р450-зависимых ферментов, не следует употреблять грейпфрут или грейпфрутовый сок в течение 1 ч до приема препарата.

Применение при лечении детей. Отсутствуют доступные данные о применении препарата Сандиммун Неорал при лечении новорожденных. Однако реципиенты трансплантатов, начиная с 3-месячного возраста, принимали циклоспорин в рекомендуемой дозе, при этом особых проблем не возникало, хотя при применении доз, превышающих верхнюю границу рекомендуемого диапазона, у детей отмечали более выраженную склонность к развитию задержки жидкости, судорог и АГ. Эти явления проходят после снижения дозы.

Применение при лечении пациентов пожилого возраста. Опыт применения препарата Сандиммун Неорал у пациентов пожилого возраста ограничен. Однако сообщений об особых проблемах, возникавших после приема циклоспорина в рекомендуемой дозе, не поступало. Факторы, которые иногда являются связанными с возрастом, в частности нарушение функции почек, делают необходимым тщательное наблюдение и могут вызвать потребность в коррекции дозы.

При проведении клинических исследований применения циклоспорина при ревматоидном артрите доля пациентов, возраст которых составлял 65 лет или больше, достигла 17,5%. После 3–4 мес терапии эти пациенты были более склонны к развитию систолической АГ и повышению уровня креатинина в плазме крови, который превышает базовые значения на ≥50%.

Клинические исследования препарата Сандиммун Неорал среди реципиентов трансплантата и пациентов с псориазом не включали достаточного количества участников в возрасте ≥65 лет для того, чтобы сделать выводы о разнице их ответа от ответа участников молодого возраста. В целом, выбор дозы у пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью, принимая во внимание более высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца, наличие сопутствующего заболевания или терапии. Лечение обычно следует начинать с применения дозы, которая находится на нижней границе диапазона доз.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к циклоспорину или любым вспомогательным веществам препарата.

Препарат противопоказан:

– пациентам с псориазом и атопическим дерматитом с нарушением функции почек с неконтролируемой АГ, неконтролируемой инфекцией или со злокачественными новообразованиями любого типа, кроме тех, которые поражают кожу;

– пациентам с ревматоидным артритом с нарушением функции почек, неконтролируемой АГ, некотролируемой инфекцией или злокачественными новообразованиями любого типа;

– пациентам с нефротическим синдромом с неконтролируемой АГ, неконтролируемой инфекцией или злокачественными новообразованиями любого типа.

Одновременное применение такролимуса.

Одновременное применение розувастатина.

Сандиммун Неорал не следует применять для лечения ревматоидного артрита у пациентов в возрасте до 18 лет.

Побочные эффекты

Много побочных реакций, связанных с применением циклоспорина, зависят от режима дозирования и носят обратимый характер при снижении дозы. диапазон побочных реакций в целом одинаков при различных показаниях, хотя существуют различия в частоте и тяжести. у больных, перенесших трансплантацию, вследствие необходимости применения высшей начальной дозы и большей продолжительности поддерживающей терапии побочные эффекты отмечают чаще, и они обычно более выражены, чем у больных с другими показаниями к применению.

Инфекции и инвазии. У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, в которые включен циклоспорин, повышается риск развития вирусных, бактериальных, грибковых и паразитарных инфекций. Возможно возникновение генерализованных и локальных инфекций, а также обострение инфекционных заболеваний, отмечавшихся до начала лечения. Реактивация полиомавирусных инфекций может привести к развитию нефропатии (PVAN), связанной с полиомавирусом или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией, связанной с JC-вирусом (PML). Сообщалось о серьезных и/или летальных случаях.

В длительном постмаркетинговом исследовании у пациентов с трансплантатами солидных органов зафиксированы следующие наиболее серьезные побочные реакции: очень часто — инфекции верхних и нижних дыхательных путей, включая бронхиолит, инфекции мочевыводящих путей, цитомегаловирусная инфекция; часто — сепсис, герпетическая и кандидозная инфекции.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неустановленной этиологии (включая кисты и полипы). У пациентов, применяющих иммуносупрессивные препараты, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, в которые включен циклоспорин, повышается риск развития лимфом или лимфопролиферативных расстройств и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Частота развития злокачественных новообразований повышается с возрастанием интенсивности и продолжительности терапии. Некоторые злокачественные опухоли могут приводить к летальному исходу.

В длительном постмаркетинговом исследовании отмечены такие побочные реакции: часто — папилломы кожи, базально-клеточная и плоскоклеточная карцинома кожи, дерматоз Боуэна, лимфопролиферативные заболевания; нечасто — себорейный кератоз, меланома, плоскоклеточная карцинома.

Нежелательные эффекты приведены согласно частоте возникновения (начиная с отмечаемых наиболее часто) и определяются как: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, 1/10); нечасто (≥1/1000, 1/100); редко (≥1/10 000, 1/1000); очень редко (1/10 000), частота неизвестна, включая отдельные случаи.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — лейкопения; нечасто — анемия, тромбоцитопения; редко — микроангиопатическая гемолитическая анемия, гемолитический уремический синдром; частота неизвестна — тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гиперлипидемия, гиперхолестеринемия; часто — анорексия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия; редко — гипергликемия.

Со стороны нервной системы: очень часто — тремор, головная боль, включая мигрень; часто — парестезия; нечасто — признаки энцефалопатии, такие как судороги, спутанность сознания, дезориентация, замедленность реакций, возбуждение, бессонница, нарушение зрения, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия; редко — моторная полинейропатия; очень редко — отек диска зрительного нерва, включая отек сосочка, с возможным снижением зрения вследствие доброкачественной внутричерепной гипертензии; частота неизвестна — энцефалопатия, включая синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — АГ; часто — приливы.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, дискомфорт в животе, боль в животе, диарея, гиперплазия десен, пептическая язва; редко — панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — нарушение функции печени, гепатотоксичность; частота неизвестна — желтуха, гепатит, печеночная недостаточность, иногда — с летальным исходом.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — гирсутизм; часто — гипертрихоз, акне; нечасто — аллергические высыпания.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — мышечные спазмы, миалгия; редко — мышечная слабость, миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко — нарушение менструального цикла, гинекомастия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — утомляемость; нечасто — отеки, увеличение массы тела.

Другие нежелательные побочные реакции по данным пострегистрационного наблюдения

Поступали запрашиваемые и спонтанные сообщения о случаях гепатотоксичности и поражения печени, в том числе холестаза, желтухи, гепатита и печеночной недостаточности у пациентов, принимавших циклоспорин. В большинстве случаях речь шла о пациентах, у которых были значимые сопутствующие заболевания, основные патологические состояния и другие факторы риска, включая инфекционные осложнения и одновременное лечение препаратами с гепатотоксическим потенциалом. В некоторых случаях, преимущественно у пациентов с трансплантатами, сообщалось о летальных исходах.

У пациентов, принимающих ингибиторы кальциневрина, включая циклоспорин и схемы лечения, содержащие циклоспорин, повышен риск возникновения острой или хронической нефротоксичности. Данные сообщения поступали при проведении клинических испытаний препарата Сандиммун Неорал и в пострегистрационный период. Информировали о нарушении ионного гемостаза, таком как гиперкалиемия, гипомагнезиемия, гипоурикемия, которые в основном возникают в течение первого месяца лечения. В некоторых случаях сообщали о возникновении хронических морфологических изменений, таких как артериолярный гиалиноз, тубулярная атрофия, интерстициальный фиброз.

Особые указания

Сандиммун неорал должен назначать только врач, имеющий опыт проведения иммуносупрессивной терапии и возможность обеспечить выполнение необходимых дополнительных обследований (регулярное полное объективное исследование, контроль ад, лабораторные исследования). пациенты, перенесшие трансплантацию и принимающие сандиммун неорал, должны находиться только в тех медицинских учреждениях, которые обеспечены необходимым лабораторным и медицинским оборудованием. врачу, ответственному за проведение поддерживающей терапии, следует предоставить всю информацию, необходимую для правильного ухода за пациентом.

Подобно другим иммуносупрессантам, циклоспорин повышает риск развития лимфом и других злокачественных опухолей, в частности опухолей кожи. Есть основания считать, что повышенный риск связан со степенью и продолжительностью иммуносупрессии, а не с применением конкретных средств.

Поэтому лечение по режиму, включающему несколько иммуносупрессантов (в том числе циклоспорин), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к развитию лимфопролиферативных нарушений и опухолей солидных органов, иногда с летальным исходом.

Учитывая потенциальный риск возникновения злокачественных новообразований кожи, пациентам, принимающим Сандиммун Неорал, в частности тем, кто лечится по поводу псориаза или атопического дерматита, необходимо рекомендовать избегать чрезмерного воздействия солнечных лучей и не применять одновременно облучение ультрафиолетовыми лучами В или PUVA-фотохимиотерапию. Как и в случае приема других иммунодепрессантов, применение циклоспорина приводит к развитию различных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, нередко с участием оппортунистических патогенов. У пациентов, которые получают циклоспорин, выявлена активация латентной инфекции полиомавируса, которая может привести к возникновению нефропатии, связанной с полиомавирусом (PVAN), — в частности БК (бацилла Коха)-вирусной нефропатии (BKVN) или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с JC-вирусом (PML). Эти проблемы часто вторичны относительно высокой иммуносупрессии и должны рассматриваться в дифференциальной диагностике у пациентов с иммуносупрессией с ухудшением функции почек или неврологическим симптомом. Сообщали о серьезных и/или летальных случаях. Нужно использовать эффективные профилактические и терапевтические стратегии, особенно у пациентов, которые нуждаются в многократной длительной иммуносупрессивной терапии. В течение первых нескольких недель лечения препаратом Сандиммун Неорал частым и потенциально серьезным осложнением является повышение уровней плазменного креатинина и мочевины. Эти функциональные изменения зависят от дозы и имеют обратимый характер, обычно показатели возвращаются к нормальным значениям со снижением дозы. У некоторых пациентов длительное применение препарата может привести к появлению структурных изменений в почках (например к интерстициальному фиброзу), которые следует отличать от признаков хронического отторжения у пациентов с трансплантированной почкой.

Сандиммун Неорал также может вызывать дозозависимое повышение уровня билирубина в плазме крови, которое имеет обратимый характер, иногда — повышение уровня ферментов печени. Имеются запрашиваемые и спонтанные сообщения о гепатотоксичности и поражениях печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность, у пациентов, получавших лечение циклоспорином. Большинство сообщений касались лиц со значимыми сопутствующими заболеваниями, основными патологическими состояниями и другими одновременно действующими факторами, в том числе инфекционными осложнениями и сопутствующим медикаментозным лечением с потенциалом гепатотоксичности. В некоторых случаях, преимущественно у пациентов с трансплантатами, сообщалось о летальных исходах. Нужно проводить регулярный контроль соответствующих показателей функции печени и почек, при необходимости снизить дозу в случае отклонений этих показателей от нормы. Необходимо особенно тщательно контролировать функцию почек у пациентов пожилого возраста. Уровень циклоспорина в крови лучше определять с использованием специфических моноклональных антител (определение количества неизмененного препарата). Однако можно применять и высокоэффективную жидкостную хроматографию (также для определения количества неизмененного препарата). При количественном определении в плазме или сыворотке крови нужно применять стандартный метод разделения (время и температура). У реципиентов с трансплантированной печенью контроль уровня циклоспорина в крови в начале лечения нужно проводить с помощью или только специфических моноклональных антител, или параллельных определений с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител для того, чтобы обеспечить соответствующую степень иммуносупрессии. Также нужно помнить, что уровень циклоспорина в крови, плазме или сыворотке крови является лишь одним из многих факторов, которые влияют на клиническое состояние пациента. Поэтому результаты следует рассматривать лишь как рекомендации к лечению в контексте целого ряда других клинических и биохимических показателей.

Во время терапии препаратом Сандиммун Неорал необходимо регулярно контролировать АД. Если выявлена АГ, следует провести соответствующее лечение дл