Фармакологические свойства

Фармакодинамика. до сих пор механизм действия ранолазина в значительной степени остается неизвестным. ранолазин может оказывать некоторое антиангинальное действие путем угнетения позднего тока ионов натрия в клетки миокарда, снижает внутриклеточное накопление натрия и, соответственно, уменьшает избыток внутриклеточных ионов кальция. считается, что ранолазин за счет снижения позднего тока ионов натрия уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. можно ожидать, что такое снижение избытка внутриклеточного кальция будет способствовать расслаблению миокарда и, таким образом, снижать желудочковое диастолическое напряжение. клиническим доказательством торможения позднего натриевого тока под действием ранолазина является значительное сокращение интервала q–tc и положительное влияние на диастолическое расслабление у больных с синдромом удлиненного интервала q–t. эти эффекты препарата не зависят от снижения чсс, от ад или расширения сосудов.

Влияние на гемодинамику. Проведенные клинические исследования показали, что у больных, получавших ранолазин отдельно или в сочетании с другими препаратами, предназначенными для лечения стенокардии, наблюдалось снижение средней ЧСС (2 уд./мин) и среднего систолического АД (3 мм рт. ст.).

Эффекты, проявляющиеся на ЭКГ. У больных, получавших этот препарат, наблюдалось удлинение интервала Q–Tс, что зависело от дозы и концентрации в плазме крови (примерно 6 мс при применении 1000 мг 2 раза в сутки), снижение амплитуды зубца Т и в некоторых случаях — двугорбые зубцы Т. Считается, что это влияние ранолазина на характеристики ЭКГ является результатом торможения быстрого калиевого тока выпрямительного канала, который удлиняет желудочковый потенциал действия, а также ингибирует поздний натриевый ток, сокращающий желудочковый потенциал действия. Проведенные исследования показали зависимость удлинения интервала Q–Tc от концентрации, равной 2,4 мс на 1000 нг/мл ранолазина в плазме крови, что примерно равно удлинению с 2 до 7 мс для диапазона концентраций соответственно дозе от 500 до 1000 мг 2 раза в сутки. Скорость удлинения была выше у больных с клинически значимой печеночной недостаточностью.

Фармакокинетика. После перорального применения препарата Ранекса C _max ранолазина в плазме крови, как правило, наблюдается через 2–6 ч. При применении 2 раза в сутки равновесное состояние, как правило, достигается в течение 3 сут.

Всасывание. Средняя биодоступность ранолазина после перорального применения таблеток с немедленным высвобождением составляет 35–50%, с высокой степенью индивидуальной вариантности. Действие препарата Ранекса усиливается в зависимости от дозы. При повышении дозы от 500 до 1000 мг 2 раза в сутки наблюдается 2,5–3-разовое повышение AUC в равновесном состоянии. Время приема пищи не влияло на скорость и полноту всасывания.

Распределение. Примерно 62% ранолазина связывается с белками плазмы крови. Средний объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составляет примерно 180 л.

Выведение. Ранолазин выводится главным образом метаболическим путем. Менее 5% дозы выводится с мочой и калом в неизмененном виде. После приема внутрь однократной дозы 500 мг меченного радиоактивным углеродом [ ¹⁴ C] ранолазина здоровыми лицами 73% радиоактивности определяется в моче и 25% — в кале. Клиренс ранолазина зависит от дозы, снижаясь при ее повышении. Т _½ составляет примерно 2–3 ч после в/в введения. Терминальный Т _½ в равновесном состоянии после перорального применения ранолазина составляет примерно 7 ч, что обусловлено ограничением скорости выведения быстрой абсорбцией.

Биотрансформация. Ранолазин претерпевает быстрый и масштабный метаболизм. У здоровых добровольцев молодого возраста после однократного приема внутрь 500 мг меченного радиоактивным углеродом ранолазина 13% радиоактивности определяют в плазме крови. Большое количество метаболитов выявлено в плазме крови человека (47 метаболитов), моче (100 метаболитов) и кале (25 метаболитов). Определены 14 основных метаболических путей, среди которых О-деметилирование и N-деалкилирование являются важнейшими. Исследования, проведенные in vitro с использованием микросом человеческой печени, показали, что ранолазин метаболизируется CYP 3А4, а также CYP 2D6. При применении 500 мг ранолазина 2 раза в сутки у людей с недостаточной активностью CYP 2D6 показатель AUC превышает аналогичную величину у людей с нормальной активностью CYP 2D6 на 62%. Соответствующая разница для дозы 1000 мг 2 раза в сутки составляла 25%.

Особые группы пациентов. Влияние пола. Пол не оказывает никакого клинического влияния на фармакокинетические параметры.

Пациенты пожилого возраста. Пожилой возраст также не имеет никакого клинического влияния на фармакокинетические параметры, однако у лиц пожилого возраста возможно усиленное действие ранолазина из-за возрастного снижения функции почек.

Масса тела. У лиц с массой тела 40 кг влияние ранолазина примерно в 1,4 раза больше, чем у лиц с массой тела 70 кг.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН). ЗСН (классы NYHA III–IV) приводит к повышению концентрации ранолазина в плазме крови в 1,3 раза.

Почечная недостаточность. Проведенные исследования показали, что у больных с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью показатель AUC был в среднем в 1,7–2 раза выше, чем у лиц с нормальной функцией почек. Также отмечена значительная индивидуальная вариантность величины AUC у лиц с почечной недостаточностью. AUC метаболитов повышается при снижении функции почек. В ходе исследований выявлено повышение влияния ранолазина в 1,2 раза у больных с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 40 мл/мин) и в 1,3–1,8 раза у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 10–30 мл/мин).

Печеночная недостаточность. Опыт применения ранолазина у больных с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствует. У лиц с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести величина AUC ранолазина не меняется, а у больных с печеночной недостаточностью средней степени тяжести величина AUC повышается в 1,8 раза. У таких больных более выраженное увеличение интервала Q–T.

Показания

Лечение стабильной стенокардии.

Применение

Таблетки следует глотать целиком (не измельчая, не ломая, не разжевывая). лекарственное средство можно принимать во время еды или независимо от приема пищи.

Взрослые. Рекомендованная начальная доза препарата Ранекса составляет 500 мг 2 раза в сутки. Через 2–4 нед доза при необходимости может быть повышена до 1000 мг 2 раза в сутки. Максимальная рекомендованная доза составляет 1000 мг 2 раза в сутки. Если у больного имеют место побочные реакции, вызванные применением препарата (например головокружение, тошнота, рвота), то доза может быть снижена до 500 мг. Лечение прекращают, если побочные реакции не проходят.

Одновременное применение с ингибиторами CYP 3A4 средней мощности (например дилтиазем, флуконазол, эритромицин) и ингибиторами P-gp (например верапамил, циклоспорин). Если больные получают указанные препараты, рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы.

Почечная недостаточность. Лицам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥30–80 мл/мин) рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы.

Печеночная недостаточность. Больным с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы.

Пациенты пожилого возраста. Подбор дозы этой категории больных следует проводить с осторожностью из-за того, что в пожилом возрасте возможно возрастное снижение функции почек, и действие ранолазина может усилиться. У больных пожилого возраста отмечается повышенная частота возникновения побочных реакций.

Недостаточная масса тела. Повышенная частота возникновения побочных реакций характерна для больных с недостаточной массой тела (≤60 кг), поэтому подбор дозы для этой категории больных следует проводить с осторожностью.

ЗСН. Подбор дозы необходимо проводить с осторожностью у больных с ЗСН средней или тяжелой степени тяжести (классы NYHA III–IV).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата. тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина 30 мл/мин). печеночная недостаточность средней или тяжелой степени. одновременное применение мощных ингибиторов cyp 3a4 (например итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы протеазы вич, кларитромицин, телитромицин, нефазодон). одновременное применение антиаритмических средств класса iа (хинидин) или класса iii (например дофетилид, соталол), кроме амиодарона.

Побочные эффекты

Ниже приведены побочные реакции, связанные с применением препарата, классифицированы по системам организма, классам органов и абсолютной частоте. частоту определяли следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до 1/10), нечасто (≥1/1000 до 1/100), редко (≥1/10 000 до 1/1000), очень редко (1/10 000).

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — анорексия, снижение аппетита, дегидратация; редко — гипонатриемия.

Со стороны психики: нечасто — тревога, бессонница, спутанность сознания, галлюцинации; редко — дезориентация.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — заторможенность, потеря сознания, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение; редко — амнезия, помутнение сознания, потеря сознания, паросмия, нарушение координации, нарушение походки.

Со стороны органа зрения: нечасто — нечеткость зрения, зрительные нарушения, диплопия.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто — головокружение, шум в ушах; редко — снижение слуха.

Со стороны сосудов: нечасто — приливы, артериальная гипотензия; редко — похолодение конечностей, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто — одышка, кашель, носовые кровотечения; редко — ощущение сжатия в горле.

Со стороны пищеварительной системы: часто — запор, тошнота, рвота; нечасто — боль в животе, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка; редко — панкреатит, эрозивный дуоденит, оральная гипестезия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто — зуд, гипергидроз; редко — ангионевротический отек, аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто — боль в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов; редко — миастения.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — дизурия, гематурия, хроматурия; редко — ОПН, задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко — эректильная дисфункция.

Системные нарушения: часто — астения; нечасто — утомляемость, периферические отеки.

Данные дополнительных методов исследований: нечасто — повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень мочевины в крови, увеличение корригированного интервала Q–T, увеличение количества тромбоцитов или белых кровяных клеток, уменьшение массы тела; редко — повышение уровня ферментов печени в крови.

Пожилой возраст, почечная недостаточность и недостаточная масса тела: в целом побочные реакции возникали чаще среди больных пожилого возраста и лиц с почечной недостаточностью, однако типы явлений в этих подгруппах были схожими с отмечаемыми в общей группе пациентов. У больных пожилого возраста (≥75 лет) по сравнению с более молодыми больными (75 лет) при применении препарата чаще возникали такие побочные реакции, как запор, тошнота, артериальная гипотензия, рвота.

У больных с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥30–80 мл/мин) по сравнению с больными с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 80 мл/мин) с учетом плацебо-скорректированной частоты при применении препарата чаще возникали запор, тошнота, головокружение.

Как правило, тип и частота побочных реакций, отмечаемые у больных с недостаточной массой тела (≤60 кг), были схожи с подобными реакциями у больных с более высокой массой тела (60 кг), однако у больных с недостаточной массой тела плацебо-скорригированная частота была выше для таких распространенных явлений, как тошнота, рвота, артериальная гипотензия.

Лабораторные методы исследований. У здоровых добровольцев и у больных, получавших препарат Ранекса, отмечено незначительное обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови, что не имеет клинической значимости. С этим явлением не была связана почечная недостаточность. Исследование функции почек у здоровых добровольцев показало снижение клиренса креатинина при отсутствии изменений скорости клубочковой фильтрации, что согласуется с торможением почечной канальцевой секреции креатинина.

Постмаркетинговый опыт. В рамках постмаркетингового опыта отсутствовали сообщения о возникновении ОПН. Применение сопутствующих препаратов (например других антиангинальных лекарственных средств), а также наличие у пациентов сахарного диабета, сердечной недостаточностью I и II класса или обструктивной болезни дыхательных путей не оказывали значимого влияния на частоту побочных реакций.

Особые указания

Следует быть осторожным при применении или повышении дозы ранолазина больным, для которых может ожидаться усиление его действия, при таких состояниях:

• одновременное применение ингибиторов CYP 3A4 умеренной силы действия;
• одновременное применение ингибиторов P-gp;
• печеночная недостаточность легкой степени;
• почечная недостаточность легкой или средней тяжести (клиренс креатинина — 30–80 мл/мин);
• пожилой возраст больного;
• недостаточная масса тела (≤60 кг);

ЗСН средней или тяжелой степени тяжести (классы NYHA III–IV).

У больных, имеющих несколько вышеуказанных факторов, можно ожидать дополнительного усиления действия. Возможно возникновение побочных реакций, которые зависят от дозы. При применении ранолазина у пациентов с сочетанием нескольких указанных факторов требуется проводить частый мониторинг побочных реакций, а при необходимости — дозу ранолазина снизить или прекратить применение.

Риск усиления действия ранолазина, что приводит к повышению частоты побочных реакций в указанных группах, повышается у больных с недостаточной активностью CYP 2D6 (лица со сниженным метаболизмом) по сравнению с больными с нормальной активностью CYP 2D6 (больные с интенсивным метаболизмом). Вышеуказанные предостережения разработаны с учетом возможного риска для больных со сниженным метаболизмом CYP 2D6 и должны учитываться в случае, когда статус метаболизма CYP 2D6 неизвестен. Для больных с интенсивным метаболизмом CYP 2D6 такие оговорки имеют меньшее значение. У пациентов, для которых определен (например путем генотипирования) или был ранее известен нормальный статус метаболизма CYP 2D6, ранолазин можно применять с осторожностью в случае, когда больной имеет несколько вышеуказанных факторов риска.

Удлинение интервала Q–T. Требуется осторожность при лечении больных с синдромом врожденного удлинения интервала Q–T в анамнезе или с наследственным удлинением интервала Q–T в семейном анамнезе, или с известным приобретенным удлинением интервала Q–T, а также больных, получающих лечение препаратами, влияющими на продолжительность интервала Q–Tc (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Почечная недостаточность. Функция почек снижается с возрастом, поэтому важно проводить ее регулярную проверку при применении ранолазина.

Лактоза. Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять больным с редкой врожденной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или нарушением абсорбции глюкозы и галактозы.

Применение в период беременности и кормления грудью. Необходимые данные о применении ранолазина у беременных отсутствуют, а данных, полученных в результате опытов на животных, недостаточно для оценки влияния на беременность и развитие эмбриона. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Ранекса не следует применять в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Неизвестно, проникает ли ранолазин в грудное молоко. Выделение ранолазина в материнское молоко не изучалось на животных, поэтому препарат Ранекса не следует применять женщинам в период кормления грудью.

Дети. Не рекомендуется применять препарат Ранекса детям (до 18 лет) из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Ранолазин может вызывать головокружение и нечеткость зрения, двоение в глазах, спутанность сознания, нарушение координации и галлюцинации, что может негативно сказаться на способности управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на ранолазин

Ингибиторы CYP 3A4 и P-gp. Ранолазин является субстратом CYP 3A4, поэтому ингибиторы CYP 3A4 повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. С повышением его концентрации в плазме крови может усиливаться проявление потенциальных побочных реакций, которые зависят от дозы (например тошнота, головокружение). Одновременное применение кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки повышает AUC ранолазина в 3–3,9 раза. Также мощным ингибитором CYP 3A4 является грейпфрутовый сок.

Дилтиазем (180–360 мг 1 раз в сутки), ингибитор CYP 3A4 средней мощности, в зависимости от дозы повышает средние равновесные концентрации ранолазина в 1,5–2,4 раза. Для больных, получающих дилтиазем и другие ингибиторы CYP 3A4 средней мощности (например эритромицин, флуконазол), рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы препарата Ранекса. Возможно, потребуется снижение дозы препарата.

Ранолазин является субстратом P-gp. Ингибиторы P-gp (например циклоспорин, верапамил) повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. Верапамил (120 мг 3 раза в сутки) повышает равновесные концентрации ранолазина в плазме крови в 2,2 раза. Для больных, принимающих ингибиторы P-gp, рекомендуется осторожный и тщательный подбор дозы препарата Ранекса. Возможно, потребуется снижение дозы препарата.

Индукторы CYP 3A4. Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) снижает равновесные концентрации ранолазина примерно на 95%. Не следует начинать лечение препаратом Ранекса при применении индукторов CYP 3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой).

Ингибиторы CYP 2D6. Ранолазин частично метаболизируется CYP 2D6, поэтому ингибиторы CYP 2D6 могут повышать концентрацию ранолазина в плазме крови. Мощный ингибитор CYP 2D6 пароксетин (20 мг 1 раз в сутки) повышает средние равновесные концентрации ранолазина в плазме крови в 1,2 раза (при применении ранолазина по 1000 мг 2 раза в сутки). Коррекции дозы не требуется. При дозе ранолазина по 500 мг 2 раза в сутки одновременное применение мощного ингибитора CYP 2D6 может привести к повышению AUC ранолазина примерно на 62%.

Влияние ранолазина на другие лекарственные средства. Ранолазин является ингибитором P-gp (мощность воздействия от средней до сильной) и слабым ингибитором CYP 3A4, поэтому может повышать концентрации субстратов этих ферментов в плазме крови. Может также увеличиваться распределение лекарственных средств, транспортируемых P-gp. Имеющиеся данные свидетельствуют, что ранолазин является слабым ингибитором CYP 2D6. Применение ранолазина по 750 мг 2 раза в сутки повышает концентрацию метопролола в плазме крови в 1,8 раза, поэтому при их одновременном применении может усиливаться действие метопролола или других субстратов CYP 2D6 (например пропафенона, флекаинида; в меньшей степени это касается трициклических антидепрессантов и нейролептиков), поэтому может потребоваться снижение дозы этих препаратов. Потенциал по угнетению CYP 2В6 не установлен. При применении ранолазина одновременно с субстратами CYP 2В6 (например бупропион, эфавиренз, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность.

Дигоксин. Имеются данные о повышении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1,5 раза при одновременном применении с препаратом Ранекса, поэтому необходимо проведение мониторинга уровня дигоксина в начале и при завершении применения препарата Ранекса.

Симвастатин. Метаболизм и клиренс симвастатина в значительной степени зависят от CYP 3A4. Применение препарата Ранекса в дозе 1000 мг 2 раза в сутки повышает концентрацию лактона симвастатина, симвастатиновой кислоты примерно в 2 раза. Отмечена связь между применением симвастатина в высоких дозах и развитием рабдомиолиза. Также в рамках постмаркетингового надзора сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших ранолазин и симвастатин. Для пациентов, принимающих ранолазин в любой дозе, доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут.

Аторвастатин. Применение ранолазина в дозе 1000 мг 2 раза в сутки повышает C _max и AUC аторвастатина, который применяют в дозе 80 мг 1 раз в сутки, в 1,4 и в 1,3 раза соответственно и меняет C _max и AUC метаболитов аторвастатина менее чем на 35%. При применении ранолазина может потребоваться ограничение дозы аторвастатина и проведения надлежащего клинического наблюдения. Также при приеме ранолазина может потребоваться ограничение дозы других статинов, метаболизирующихся CYP 3А4 (например ловастатин).

Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус. Применение ранолазина пациентами, которые получали такролимус (субстрат CYP 3A4), приводило к повышению концентрации последнего в плазме крови. В случае назначения препарата пациентам, которые получают такролимус, рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и при необходимости корректировать дозу такролимуса. Такой контроль также рекомендован при применении других субстратов CYP 3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например циклоспорин, сиролимус, эверолимус).

Лекарственные средства, которые переносится транспортером органических катионов 2 (OCT2). При применении ранолазина в дозе 500 и 1000 мг 2 раза в сутки пациентами с сахарным диабетом II типа концентрация одновременно примененного метформина (1000 мг 2 раза в сутки) в плазме крови повышалась соответственно в 1,4 и в 1,8 раза. Концентрация других OCT2 субстратов, включая пиндолол и варениклин, может изменяться в равной степени.

При одновременном применении ранолазина и других препаратов, которые удлиняют интервал Q–Tc, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. К таким препаратам относятся некоторые антигистаминные средства (например терфенадин, астемизол, мизоластин), некоторые антиаритмические средства (например хинидин, дизопирамид, прокаинамид), эритромицин и циклические антидепрессанты (например имипрамин, доксепин, амитриптилин).

Передозировка

При изучении переносимости повышения дозы препарата, применяемого перорально у больных стенокардией, частота возникновения головокружения, тошноты, рвоты повышалась в соответствии с дозой. в случае передозировки пациент требует тщательного наблюдения; рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия. поскольку примерно 62% ранолазина связывается с белками плазмы крови, полное выведение в процессе гемодиализа маловероятно.

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения.