Фармакологические свойства

Фармакодинамика. рекомбинантная человеческая дназа (дорназа альфа) — генно-инженерный вариант натурального фермента человека, который расщепляет внеклеточную днк.

Накопление вязкого гнойного секрета в дыхательных путях вызывает нарушение функции внешнего дыхания и обострение инфекционного процесса у больных муковисцидозом. Гнойный секрет содержит очень высокие концентрации внеклеточной ДНК — вязкого полианиона, высвобождающегося из лейкоцитов, которые разрушаются, и накапливается в ответ на инфекцию. In vitro дорназа альфа гидролизует ДНК в мокроте и существенно уменьшает вязкость мокроты при муковисцидозе.

Фармакокинетика

Всасывание. Системное всасывание дорназы альфа после ингаляции аэрозоля у человека является незначительным. В норме дорназа альфа содержится в сыворотке крови человека. Ингаляция дорназы альфа в дозах до 40 мг в течение до 6 дней не приводила к достоверному повышению концентрации дорназы альфа в плазме крови по сравнению с нормальными эндогенными уровнями. Плазменная концентрация дорназы альфа не превышала 10 нг/мл. После назначения дорназы альфа по 2500 ЕД (2,5 мг) 2 раза в сутки в течение 24 нед средние плазменные концентрации дорназы альфа не отличались от таковых до лечения (3,5±0,1 нг/мл), что свидетельствует о малом системном всасывании или малой кумуляции.

Распределение. У больных муковисцидозом средняя концентрация дорназы альфа в мокроте через 15 мин после ингаляции 2500 ЕД (2,5 мг) составляет около 3 мкг/мл. После ингаляции концентрация дорназы альфа в сыворотке крови быстро снижается.

Метаболизм. Ожидается, что дорназа альфа метаболизируется протеазами, которые находятся в биологических жидкостях.

Выведение. Уровень дорназы альфа в мокроте снижается ниже половины отмечаемого сразу же после введения в течение 2 ч, однако влияние на реологические свойства мокроты сохраняются в течение 12 ч.

Лица пожилого возраста (старше 65 лет). Нет данных о фармакокинетике дорназы альфа у лиц пожилого возраста.

Дети. Пульмозим применяли в дозе 2,5 мг ингаляционно 1 раз в сутки в течение 2 нед у 98 детей в возрасте от 3 мес до 9 лет (65 детей в возрасте от 3 мес до 5 лет, 33 детей в возрасте 5–9 лет). В течение 90 мин после применения первой дозы была получена жидкость при бронхоальвеолярном лаваже. Концентрации дорназы альфа с широким диапазоном колебаний (0,007–1,8 мкг/мл) выявлены у всех детей в жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже. В среднем через 14 дней ингаляций препарата Пульмозим концентрации дорназы альфа (средние ± стандартные отклонения) в сыворотке крови увеличились на 1,1±1,6 нг/мл в группе детей от 3 мес до 5 лет и на 0,8±1,2 нг/мл в группе детей в возрасте 5–9 лет. Частота возникновения лихорадки была выше у детей от 3 мес до 5 лет по сравнению с детьми 5–9 лет (41 и 24% соответственно). Лихорадка является известным осложнением бронхоскопии.

Показания

Симптоматическая терапия в комбинации со стандартной терапией муковисцидоза у пациентов в возрасте от 5 лет с показателем форсированной жизненной емкости легких (фжел) не менее 40% нормы с целью улучшения функции легких.

Применение

Р-р в ампулах предназначен только для разового ингаляционного применения. пульмозим нельзя разводить или смешивать с другими препаратами или р-рами в емкости небулайзера. смешивание препарата с другими лекарственными средствами может привести к нежелательным структурным и/или функциональным изменениям препарата пульмозим или иного компонента смеси.

2,5 мг дорназы альфа (соответствует содержимому 1 ампулы — 2,5 мл неразбавленного р-ра, 2500 ЕД) 1 раз в сутки ингаляционно, без разведения, с помощью джет-небулайзера.

У некоторых больных в возрасте от 21 года лучшего эффекта лечения можно добиться при применении суточной дозы препарата 2 раза в сутки.

У большинства больных оптимальный эффект достигается при постоянном ежедневном применении препарата Пульмозим. Исследования, в ходе которых дорназу альфа назначали в прерывистом режиме, показывают, что после прекращения терапии улучшение функции легких исчезает. Поэтому больным следует рекомендовать ежедневный прием препарата без перерыва.

Пациентам необходимо продолжать комплексное лечение, включая физиотерапию. При обострении инфекции дыхательных путей на фоне лечения препаратом Пульмозим его применение можно продолжать без какого-либо риска для больного.

Безопасность и эффективность применения препарата не установлены для больных в возрасте до 5 лет, а также для больных с ФЖЕЛ 40% нормы.

Инструкция по обращению с препаратом

Содержимое одной ампулы необходимо перелить в емкость джет-небулайзера/компресора типа Pari TurboBOY N, составными частями которого являются небулайзер Pari LC Plus и компрессор Pari Turbo Boy N.

Пациенты, которые не могут дышать ртом в течение всего периода ингаляции через небулайзер, могут использовать небулайзер Pari JuniorBOY N, составными частями которого являются Pari LC Plus Junior, в том числе небулайзер Pari LC Plus, маска для лица Pari BABY, а также компрессор, удобный для применения у детей.

Ультразвуковые небулайзеры не следует использовать для введения препарата Пульмозим, поскольку они могут инактивировать Пульмозим или вызывать недопустимые изменения характеристик аэрозоля.

Пациент должен следовать инструкции компании-производителя по эксплуатации и уходу за небулайзером/компрессором.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к дорназе альфа и другим компонентам препарата. возраст до 5 лет.

Побочные эффекты

Ниже приведены побочные реакции, которые отмечали в ходе клинических исследований и в пострегистрационный период.

Побочные эффекты при лечении препаратом Пульмозим возникают редко (1/1000), в большинстве случаев они слабовыражены, носят преходящий характер и не требуют коррекции дозы.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: изменение голоса (охриплость), одышка, фарингит, ларингит, ринит (неинфекционной этиологии), кашель.

ЖКТ: диспепсия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, крапивница.

Общие нарушения: плевральная боль в грудной клетке, лихорадка.

Исследования: снижение показателей функции дыхания.

Пациенты, у которых возникают нежелательные явления, совпадающие с симптомами муковисцидоза, могут, как правило, продолжать применение препарата Пульмозим. Нежелательные явления, которые привели к полному прекращению лечения препаратом Пульмозим, отмечали у очень небольшого числа больных, а частота прерывания терапии была практически одинаковой при назначении плацебо (2%) и дорназы альфа (3%).

После начала терапии препаратом Пульмозим, как и любым аэрозолем, функция легких может несколько снизиться, а отхождение мокроты — возрасти.

Антитела к дорназе альфа выявлены менее чем у 5% больных, однако ни у одного из них они не принадлежали к классу IgE. Улучшение показателей функции легких отмечали даже после появления антител к дорназе альфа.

Особые указания

При терапии препаратом пульмозим необходимо продолжать регулярное медицинское наблюдение пациента.

После начала терапии препаратом Пульмозим, как и любым аэрозолем, функция легких может несколько снизиться, а отхождение мокроты — увеличиться.

Эффективность и безопасность применения дорназы альфа у пациентов с ФЖЕЛ 40% нормы не установлены.

Одноразовое непродолжительное действие повышенных температур (не более 24 ч при температуре 30 °С) не влияет на стабильность препарата.

Применение в период беременности и кормления грудью. Безопасность препарата Пульмозим для беременных не установлена. Пульмозим следует назначать при беременности с осторожностью и только в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При применении дорназы альфа согласно рекомендациям по дозировке отмечается минимальная системная абсорбция препарата. В связи с этим не ожидается попадания измеряемых концентраций дорназы альфа в грудное молоко у женщин. Однако назначать Пульмозим в период кормления грудью следует с осторожностью.

Дети. Применяют у детей в возрасте старше 5 лет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Дорназа альфа не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность пациентов управлять автомобилем и работать с механизмами.

Взаимодействия

Совместим при одновременном применении со стандартными препаратами для лечения муковисцидоза: антибиотиками, бронхолитиками, ферментами пищеварительного тракта, витаминами, ингаляционными и системными гкс и анальгетиками.

Пульмозим является водным р-ром без буферных свойств и не должен смешиваться с другими препаратами или р-рами в емкости небулайзера. Смешивание препарата с другими лекарственными средствами может привести к нежелательным структурным и/или функциональным изменениям препарата Пульмозим или иного компонента смеси.

Передозировка

Симптомы передозировки препаратом пульмозим не установлены. во время клинических исследований больные муковисцидозом получали ингаляционно до 20 мг дорназы альфа 2 раза в сутки (доза в 16 раз превышает рекомендуемую суточную дозу) в течение 6 дней и по 10 мг 2 раза в сутки (доза в 8 раз превышает рекомендуемую суточную дозу) по прерывистой схеме (2-недельный прием, 2-недельный перерыв) на протяжении 168 дней. 6 взрослых пациентов с муковисцидозом получали однократно дорназу альфа в/в в дозе 125 мкг/кг массы тела с последующим введением дорназы альфа п/к в дозе 125 мкг/кг через 7 дней в течение двух последовательных 5-дневных периодов. при этом нейтрализующие антитела к дорназе альфа и любые изменения в антителах к двуспиральной днк в плазме крови не выявлены. все указанные дозы переносились хорошо.

Системная токсичность препарата Пульмозим не отмечена, ее возникновения не ожидается из-за незначительного всасывания и короткого T _½ дорназы альфа. В связи с этим необходимость системного лечения передозировки маловероятна (см. Фармакокинетика).

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре 2–8 °c. одноразовое кратковременное действие повышенных температур (в течение ≤24 ч до 30 °c) не влияет на стабильность препарата.