Фармакологические свойства

Фармакодинамика. амброксола гидрохлорид — муколитическое и отхаркивающее средство, оказывает выраженное отхаркивающее, противовоспалительное, иммуномодулирующее, антиоксидантное и незначительное противокашлевое действие. стимулирует серозные клетки желез слизистой оболочки бронхов, увеличивает количество слизистого секрета и таким образом изменяет нарушенное соотношение серозного и слизистого компонентов. это приводит к нормализации реологических показателей мокроты, снижая ее вязкость и адгезивные свойства. непосредственно стимулирует двигательную активность мерцательного эпителия бронхов, предотвращает его слипание и улучшает мукоцилиарную эвакуацию мокроты. амброксол повышает содержание сурфактанта в легких, а также предотвращает его деструкцию в пневмоцитах. амброксол не вызывает бронхообструкции, а наоборот, улучшает функцию внешнего дыхания. доказано, что препарат снижает гиперреактивность мышц бронхов больных астмой. амброксол обладает противовоспалительным эффектом, антиоксидантными свойствами, стимулирует местный иммунитет и возобновление природного слоя сурфактанта. при приеме амброксола значительно уменьшаются жалобы пациентов на кашель и мокроту согласно интенсивности лечения.

Ацетилцистеин — муколитическое и отхаркивающее средство. За счет свободной сульфгидрильной группы разрывает бисульфидные связи мукополисахаридов мокроты, что приводит к снижению вязкости бронхиального секрета. Увеличивает мукоцилиарный клиренс. Оказывает антиоксидантное действие за счет свойства связывать свободные радикалы. Повышает синтез глутатиона, который является важным фактором детоксикации; благодаря этому свойству ацетилцистеин применяют для лечения при острых отравлениях парацетамолом, фенолами, альдегидами и другими веществами.

Фармакокинетика

Амброксола гидрохлорид. Абсорбция амброксола гидрохлорида из пероральных форм непролонгированного действия быстрая и достаточно полная, с линейной зависимостью от дозы в терапевтическом диапазоне. Максимальные уровни в плазме крови достигаются через 1–2,5 ч при пероральном приеме лекарственных форм быстрого высвобождения.

Распределение. При пероральном приеме распределение амброксола гидрохлорида из крови к тканям быстрое и выраженное, с максимальной концентрацией активного вещества в легких.

Метаболизм и выведение. Около 30% дозы после перорального применения выводится путем пресистемного метаболизма. Амброксола гидрохлорид метаболизируется главным образом в печени путем глюкуронизации и расщепления до дибромантраниловой кислоты (около 10% дозы). Через 3 дня перорального приема около 6% дозы выводится с мочой в неизмененном виде, около 26% дозы — в коньюгированной форме.

T _½ из плазмы крови составляет около 10 ч.

У пациентов с нарушением функции печени выведение амброксола гидрохлорида меньше, что обусловливает в 1,3–2 раза выше уровень в плазме крови.

Возраст и пол не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику амброксола гидрохлорида, поэтому коррекция дозы не требуется.

Прием пищи не влияет на биодоступность амброксола гидрохлорида.

Ацетилцистеин. После перорального применения ацетилцистеин быстро и полностью всасывается и подвергается метаболизму в печени с образованием цистеина, фармакологически активного метаболита, а также диацетилцистеина, цистина, и в дальнейшем — смешанных дисульфидов. Биодоступность очень низкая — около 10%. C _max в плазме крови достигается через 1–3 ч после приема. Связывание с белками плазмы крови — около 50%. Ацетилцистеин выделяется почками в виде неактивных метаболитов (неорганические сульфаты, диацетилцистеин).

T _½ определяется главным образом быстрой биотрансформацией в печени и составляет около 1 ч. В случае снижения функции печени T _½ продлевается до 8 ч.

Показания

Лечение острых и хронических заболеваний дыхательных путей, сопровождающихся нарушением бронхиальной секреции и эвакуации секрета: в том числе при остром и хроническом бронхите, хобл, пневмонии, бронхоэктатической болезни, ба, муковисцидозе, ларингите, трахеите.

При синдроме шоковых легких у взрослых, для профилактики и лечения при осложнениях после оперативных вмешательств на легких, при уходе за трахеостомой, до и после бронхоскопии.

Применение

Таблетки.дозы для взрослых и детей в возрасте старше 12 лет: по 1 таблетке 3 раза в сутки.

Не следует превышать рекомендуемую дозу.

Продолжительность лечения не должна превышать 5–7 дней без консультации с врачом.

Саше. Растворить содержимое 1 саше в ½ стакана воды и выпить.

Дозы для взрослых и детей в возрасте старше 12 лет: по 1 саше 3 раза в сутки.

Не следует превышать рекомендуемую дозу.

Продолжительность лечения не должна превышать 5 дней без консультации с врачом.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к амброксолу, ацетилцистеину или другим компонентам, входящим в состав препарата. язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения. кровохарканье, легочное кровотечение.

Побочные эффекты

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции или даже шок, сыпь, крапивницу, реакции со стороны слизистых оболочек, ангионевротический отек, лихорадка, диспноэ, зуд и др.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: эритема, экзема, тяжелые поражения кожи — синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, слюнотечение, изжога, тошнота, рвота, диспепсия, стоматит, боль в животе, диарея, запор, неприятный запах изо рта.

Со стороны дыхательной системы: ринорея, сухость дыхательных путей, бронхоспазм (преимущественно у пациентов с гиперреактивностью бронхиальной системы, которая ассоциируется с БА).

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия.

Со стороны органа слуха: звон в ушах.

Со стороны нервной системы: головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, артериальная гипотензия.

При применении ацетилцистеина очень редко сообщалось о возникновении кровотечений, которые чаще всего были связаны с развитием реакций гиперчувствительности; случаи анемии, геморрагии. Отмечали случаи снижения агрегации тромбоцитов, однако клинического подтверждения этому нет.

При приеме препарата в форме порошка для оральной суспензии возможно развитие легкого слабительного действия из-за содержания маннита (Е421).

Особые указания

Сообщалось о нескольких тяжелых реакциях со стороны кожи (синдромы стивенса — джонсона и лайелла), которые совпали по времени с применением амброксола гидрохлорида или ацетилцистеина. в большинстве случаев их можно было объяснить тяжестью течения основного заболевания у пациентов с/или одновременным применением другого препарата. также на начальной стадии синдрома стивенса — джонсона или синдрома лайелла у пациентов могут быть неспецифические, похожие на признаки гриппа, симптомы, такие как лихорадка, ломота, ринит, кашель и боль в горле. ошибочно при таких неспецифических симпотомах можно применять симптоматическое лечение препаратами против кашля и простуды. поэтому при появлении новых поражений кожи или слизистой оболочки следует немедленно обратиться за медицинской помощью и прекратить прием амброксола гидрохлорида.

Поскольку амброксол может усиливать секрецию слизи, препарат следует применять с осторожностью при нарушении бронхиальной моторики и усиленной секреции слизи (например при таком редком заболевании, как первичная цилиарная дискинезия).

Применение ацетилцистеина вызывает разжижение бронхиального секрета. Если пациент не способен эффективно откашливать мокроту, необходимы постуральный дренаж и бронхоаспирации.

С осторожностью применять препарат у пациентов с БА, с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе.

Применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции почек, тяжелыми заболеваниями печени (а именно следует увеличить интервал между применением или снизить дозу); у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ожидается накопление метаболитов, которые образуются в печени.

В состав препарата Пульмобриз, порошок для оральной суспензии, входит аспартам, который является источником фенилаланина, поэтому препарат не следует применять у больных фенилкетонурией.

Применение в период беременности и кормления грудью. Препарат не рекомендуется применять в I триместре беременности.

Нет соответствующих данных относительно тератогенного влияния амброксола гидрохлорида и ацетилцистеина на плод, поэтому применять препарат во II–III триместрах беременности возможно только в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Поскольку амброксола гидрохлорид и ацетилцистеин проникают в грудное молоко, нежелательно принимать препарат в период кормления грудью. В случае необходимости назначения препарата следует прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Нет данных о влиянии на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами.

Дети. Применять у детей в возрасте старше 12 лет.

Взаимодействия

Отмечается синергизм ацетилцистеина с бронхолитиками.

Ацетилцистеин уменьшает гепатотоксическое действие парацетамола; может быть донором цистеина и повышать уровень глутатиона, который способствует детоксикации свободных радикалов кислорода и определенных токсических веществ в организме.

Применение амброксола повышает концентрацию антибиотиков амоксициллина, цефуроксима, эритромицина и доксициклина в мокроте и бронхолегочном секрете.

Одновременное применение препарата и средств, угнетающих кашель, может привести к избыточному накоплению слизи вследствие угнетения кашлевого рефлекса. Поэтому такая комбинация возможна только после тщательной оценки врачом соотношения ожидаемой пользы и возможного риска применения.

При одновременном применении с такими антибиотиками, как тетрациклин (за исключением доксициклина), ампициллин, амфотерицин В, цефалоспорины, аминогликозиды, возможно их взаимодействие с тиоловой группой ацетилцистеина, что приводит к снижению активности обоих препаратов. Поэтому интервал между применением этих препаратов должен составлять не менее 2 ч. Это не касается цефиксима и лоракарбефа.

Активированный уголь снижает эффективность ацетилцистеина.

Одновременный прием нитроглицерина и ацетилцистеина может привести к усилению вазодилатирующего эффекта нитроглицерина.

Ацетилцистеин влияет на метаболизм гистамина, поэтому не следует назначать длительную терапию пациентам с непереносимостью гистамина, поскольку это может привести к появлению симптомов непереносимости (головная боль, вазомоторный ринит, зуд).

Применение ацетилцистеина может изменять результаты количественного определения колориметрическим методом и результаты определения кетонов в моче.

При контакте порошка для оральной суспензии с металлами или резиной образуются сульфиды с характерным запахом, поэтому для растворения препарата следует использовать стеклянную посуду.

Передозировка

Нет данных о случаях передозировки лекарственных форм ацетилцистеина, предназначенных для приема внутрь.

Амброксол хорошо переносится после парентерального применения в дозах до 15 мг/кг/сут и после перорального применения до 25 мг/кг/сут. В случае передозировки амброксолом не отмечено тяжелых признаков интоксикации. Сообщалось о случаях краткосрочного беспокойства и диареи, гиперсаливации. Для детей характерен риск гиперсекреции.

По аналогии с доклиническими исследованиями чрезмерная передозировка может привести к гиперсаливации, тошноте, рвоте и снижению АД.

Лечение. Неотложные меры, такие как стимулирование рвоты и промывание желудка, в целом не показаны и должны применяться в случае острой интоксикации. Рекомендуется симптоматическое лечение.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °c.

Актуальная информация

Острый бронхит — это воспалительное заболевание слизистой оболочки бронхов без поражения легочной ткани (царев в.п., 2013).

Около 5% взрослых ежегодно переносят хотя бы 1 эпизод острого бронхита, и до 90% из них обращаются за медицинской помощью. Вирусы являются основной причиной, вызывая 95% случаев острого бронхита у взрослых людей (Graham Worrall, 2008).

По течению бронхит имеет острое (2–3 нед) и затяжное (больше 1 мес) течение.

По локализации острого бронхита выделяют проксимальный (трахеобронхит) и дистальный (бронхиолит) (Царев В.П., 2013).

Механизм возникновения острого бронхита:

1) прикрепление вируса или бактерии к стенке бронха;

2) гибель цилиндрического эпителия бронха, снижение мукоцилиарного клиренса;

3) обнажение ирритантных рецепторов (быстро адаптирующихся), спрятанных в слизистой оболочке бронха;

4) хемотаксис к этим рецепторам лимфоцитов и нейтрофилов, возникновение отека и гиперсекреция слизи (Царев В.П., 2013).

Основные симптомы острого бронхита:

• кашель — первые несколько дней сухой, а в дальнейшем — тенденция к влажному;
• мокрота сначала прозрачная, затем она приобретает желтый цвет (присоединение бактериальной микрофлоры);
• ринит и заложенность носа, начинаются за несколько дней до появления кашля;
• чувство усталости;
• боль в мышцах;
• хрип или свист при дыхании;
• повышение температуры тела (Alex H. Gifford, 2018).

Мокрота — это слизистое отделяемое (патологический секрет) из бронхов и трахеи. Она состоит из гликопротеинов, которые называют муцинами, сывороточных белков с примесью клеточных остатков и бактерий. Реснички мерцательного эпителия дыхательных путей обеспечивают постоянное движение секрета и удаление избытка слизи. Мокрота же удаляется в основном рефлекторно, во время кашля (Bruce K. Rubin, 2014).

Пульмобриз — двухкомпонентный препарат, который оказывает муколитическое (разжижающее мокроту) и отхаркивающее действие.

Он отличается выраженным противовоспалительным действием, обладает бактерицидным эффектом, уменьшает отек бронхов, разжижает мокроту и тем самым способствует ее эффективной эвакуации из просвета бронхов, облегчая дыхание и улучшая состояние больного. Его действующие вещества: амброксола гидрохлорид и ацетилцистеин.

Амброксола гидрохлорид, метаболит бромгексина, увеличивает количество слизистого секрета, улучшает процесс откашливания, облегчает продуктивный кашель (Kardos P. et al., 2018).

Амброксола гидрохлорид относительно давно применяется в лечении различных заболеваний дыхательных путей. Он оказывает противовоспалительное действие — тормозит активность нейтрофилов, снижает образование свободных радикалов и высвобождение гидролитических ферментов; антиоксидантное — ингибирует перекисное окисление липидов; антибактериальное — ингибирует (предотвращает) прикрепление бактерий к поверхности бронхов (Cataldi M. et al., 2013); иммуномодулирующий эффект — снижает содержание эозинофилов и цитокинов в бронхоальвеолярном лаваже; способствует быстрой эвакуации слизи из бронхов; оказывает местный анестезирующий эффект за счет блокады натриевых каналов клеточной мембраны (Kardos P. et al., 2018).

Ацетилцистеин является производным аминокислоты цистеина, он относится к муколитикам. Основная ценность ацетилцистеина состоит в его антиоксидантной и стабилизирующей активности (Santus P. et al., 2014). Выявлено два механизма его антиоксидантного действия:

1. Непрямой — ацетилцистеин превращается в цистеин, который, в свою очередь, повышает концентрацию глутатиона в организме. Глутатион — это трипептид, состоящий из глутаминовой кислоты, цистеина и глицина, он является важным фактором химической детоксикации, играет ключевую роль в поддержании окислительно-восстановительного статуса клеток (Santus P. et al., 2014).

2. Прямой — ацетилцистеин содержит свободную сульфгидрильную группу ((-SH)-группу), которая и участвует в защите организма от окислительных процессов (Santus P. et al., 2014).

Механизм уменьшения выраженности воспаления заключается в ингибировании ядерного фактора каппа-В, подавлении активации B-лимфоцитов и снижении синтеза цитокинов (Yanping Pei et al., 2018). Антимикробные свойства — ацетилцистеин способен расщеплять бактериальные биопленки (Yanping Pei et al., 2018).

Ацетилцистеин и амброксола гидрохлорид до сих пор представляют огромный интерес для исследователей. Впервые их стали применять в пульмонологии. Ряд многолетних исследований доказывает разнообразие эффектов этих лекарственных веществ.

Ацетилцистеин обладает антимикробной активностью. Было доказано, что лечение ацетилцистеином снижает процент обострения заболевания и присоединения бактериальной микрофлоры у пациентов с хроническим бронхитом. Проводилась терапия ацетилцистеином в группе больных с хроническим бронхитом. Затем была проведена бронхоскопия с забором мокроты в этой группе пациентов и в контрольной, где терапия ацетилцистеином не проводилась. Результаты показали: в мокроте у больных в группе, получавшей ацетилцистеин, определялось значительно меньшее количество патогенных бактерий по сравнению с контрольной группой (Riise G.C. et al., 1994).

Амброксол обладает противовоспалительными свойствами. Это подтвердило исследование, в котором провоцировали развитие воспаления легких у крыс внутрилегочным введением кварца. Крысам вводилась доза амброксола гидрохлорида в дозе 0,91 мг/кг/сут. Показатели воспалительного процесса легких и пролиферации лимфатических фолликул вокруг бронхиолы, а также общие показатели были значительно ниже у тех крыс, которым вводили амброксола гидрохлорид, нежели в группе, которая не получала данный препарат (Shohei Kanie et al., 2018).

Пульмобриз — препарат, который объединяет свойства входящих в него действующих веществ. Он относится к группе препаратов, назначаемых при кашле и респираторных инфекциях. Это комбинированный муколитический препарат, применяемый в пульмонологии.

Показания

После опубликованных сообщений о реакциях гиперчувствительности и тяжелых кожных побочных реакциях, возможно, связанных с амброксолом, Комитет по оценке рисков в сфере фармаконадзора Европейского Союза (PRAC) в апреле 2014 г. инициировал обзор безопасности амброксола во всех его зарегистрированных показаниях, который был завершен в 2016 г.

Клинический опыт, накопленный в результате рандомизированных клинических и обсервационных (клиническое исследование, в котором исследователь собирает данные путем простого наблюдения событий в их естественном течении) исследований, позволяет предположить, что амброксол является безопасным и хорошо переносимым средством для терапии бронхолегочных заболеваний с хорошо сбалансированным и благоприятным профилем риска и пользы. Все зарегистрированные побочные эффекты были легкими и самоограничивающимися (Cazan D. et al., 2018).

Ацетилцистеин, ацетилированный вариант аминокислоты L-цистеина, является источником сульфгидрильных (-SH)-групп и превращается в организме в метаболиты, способные стимулировать синтез глутатиона (обладает антиоксидантными свойствами), способствуя детоксикации и действуя непосредственно на свободные радикалы. Исторически сложилось, что его назначали как муколитическое средство при различных респираторных заболеваниях; однако, по-видимому, он также оказывает благоприятное воздействие в условиях, характеризующихся снижением уровня глутатиона или окислительного стресса (состояние, при котором в организме слишком много свободных радикалов), таких как ВИЧ-инфекция, рак, болезни сердца и курение сигарет.

Противопоказания

Возраст детей до 12 лет.

Гиперчувствительность к амброксолу гидрохлориду, ацетилцистеину или любому из компонентов препарата.

Противопоказанием являются также кровотечение из легочных сосудов; варикозное расширение вен пищевода.

В состав порошка Пульмобриз входит аспартам, который метаболизируется в фенилаланин. По этой причине пациентам с фенилкетонурией стоит применять таблетированную форму препарата.

Лактозы моногидрат тоже является вспомогательным веществом Пульмобриза . Поэтому применение препарата нежелательно при лактазной недостаточности.

Применение, дозы

Пульмобриз саше. Взрослые и дети в возрасте старше 12 лет — по 1 саше 3 р/сут. Содержимое одного пакетика высыпать в емкость, добавить 100–200 мл теплой кипяченой воды (1 стакан) и выпить.

Пульмобриз таблетки. Взрослые и дети в возрасте старше 12 лет — 1 таблетка 3 р/сут, запивая достаточным количеством жидкости.

Взаимодействия

Ацетилцистеин совместим с препаратами, расширяющими бронхи. Он ингибирует токсический эффект парацетамола за счет образования глутатиона, который поглощает несвязанные радикалы.

При назначении препарата с антибиотиками (такими как тетрациклин, ампициллин, антибиотики цефалоспоринового ряда, аминогликозиды) происходит взаимодействие антибиотика с сульфгидрильной группой ацетилцистеина. Такая реакция приводит к снижению активности обоих лекарственных средств. Поэтому если назначен антибиотик сочетанно с Пульмобризом , то интервал между приемом препаратов — не менее 2 ч. Однако эта реакция не выявлена с антибиотиками цефиксимом, доксициклином.

Прием активированного угля и других сорбентов полностью нивелирует эффективность ацетилцистеина.

При сочетанном назначении с нитроглицерином ацетилцистеин, входящий в состав Пульмобриза , потенцирует сосудорасширяющее свойство нитроглицерина.

Побочные эффекты

Иммунологические реакции, включая анафилаксию, сыпь, покраснение и зуд слизистых оболочек, отек Квинке, диспноэ. Нарушения со стороны пищеварительной системы проявляются в виде гипо- или гиперсаливации, тошноты, рвоты, воспалений слизистой оболочки рта, диареи, запора, онемения слизистой оболочки ротовой полости. Также возможны бронхоспазм, учащение мочеиспускания; головная боль, дисгевзия — нарушение восприятия вкусовых рецепторов, нарушение слуха; тахикардия, артериальная гипотензия.

Прием препарата в период беременности нежелателен, так как его действие на эмбрион до конца не изучено. Прием возможен в тех ситуациях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Учитывая, что данный комбинированный препарат способен попадать в грудное молоко, не рекомендуется назначать терапию Пульмобризом женщинам, кормящим грудью.

Выводы

Пульмобриз — это эффективный поликомпонентный муколитик с отхаркивающим действием, обладающий умеренным антимикробным и противовоспалительным эффектом.

Его два основные компонента — амброксола гидрохлорид — муколитик, стимулятор выработки сурфактанта (смесь поверхностно-активных веществ), противовоспалительное средство, и ацетилцистеин — антиоксидант, проявляющий отхаркивающий эффект. Пульмобриз зарекомендовал себя в лечении острых бронхитов, симптоматической терапии ХОБЛ, применяется при подготовке к бронхоскопии и после ее проведения, как профилактика осложнений после трахеостомии.