Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Бисопролол. Бисопролол — это высокоселективный блокатор β ₁ -адренорецепторов, не имеет внутренней симпатомиметической и выраженной мембраностабилизирующей активности. Он имеет низкое сродство к β ₂ -рецепторам гладких мыщц бронхов и сосудов, а также к β ₂ -рецепторам, отвечающим за регуляцию метаболизма. Поэтому бисопролол в целом не должен влиять на резистентность дыхательных путей и β ₂ -опосредованные метаболические эффекты. Его β ₁ -селективность распространяется за пределы терапевтического дозирования.

Периндоприл. Периндоприл — ингибитор фермента, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II (АПФ). Преобразующий фермент, или киназа — это экзопептидаза, которая делает возможным превращение ангиотензина I в сосудосуживающий ангиотензин II, а также вызывает распад вазодилататора брадикинина до неактивного гептапептида. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что повышает активность ренина в плазме крови (за счет ингибирования отрицательной обратной связи высвобождения ренина) и снижает секрецию альдостерона. Поскольку АПФ инактивирует брадикинин, ингибирование АПФ также приводит к повышению активности циркулирующей и местной калликреин-кининовой системы (и, таким образом, также приводит к активации системы простагландинов). Этот механизм действия приводит к снижению АД ингибиторами АПФ и частично отвечает за появление некоторых побочных эффектов (например кашля).

Периндоприл действует через свой активный метаболит — периндоприлат. Другие метаболиты не демонстрируют активности в ингибировании АПФ in vitro.

Фармакодинамические эффекты

Бисопролол. Бисопролол не оказывает выраженного отрицательного инотропного эффекта. Максимальный эффект бисопролола достигается через 3–4 ч после применения. Благодаря Т _½ , который составляет 10–12 ч, бисопролол сохраняет терапевтический эффект в течение 24 ч. Максимальный антигипертензивный эффект бисопролола достигается обычно через 2 нед применения.

При однократном применении у пациентов с ИБС без хронической сердечной недостаточности бисопролол снижает ЧСС и ударный объем крови и, таким образом, уменьшает сердечный выброс и потребление кислорода. При длительном применении снижается изначально повышенная периферическая резистентность. Снижение активности ренина в плазме крови, вероятно, вызывает антигипертензивный эффект блокаторов β-адренорецепторов.

Бисопролол снижает симпатоадренергическую реакцию, блокируя β-адренорецепторы сердца, что приводит к снижению ЧСС и сократительной способности. Это, в свою очередь, приводит к уменьшению потребления кислорода миокардом, что необходимо в лечении стенокардии при ИБС.

Периндоприл. Периндоприл эффективно снижает АД при всех степенях АГ (мягкой, умеренной и тяжелой), снижение систолического и диастолического АД наблюдается у пациента как в положении лежа, так и в положении стоя.

Периндоприл уменьшает сопротивление периферических сосудов, что приводит к снижению АД. В результате увеличивается периферический кровоток без влияния на ЧСС.

Как правило, увеличивается и почечный кровоток, тогда как скорость клубочковой фильтрации (СКФ) обычно не меняется.

Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4–6 ч после приема однократной дозы и сохраняется не менее 24 ч: остаточный эффект составляет около 87–100% пикового эффекта.

АД снижается быстро. У пациентов, ответивших на лечение, нормализация АД происходит в течение 1 мес и сохраняется без возникновения тахифилаксии. Прекращение лечения не сопровождается эффектом отмены. Периндоприл уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Клинические исследования доказали, что периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами. Он улучшает эластичность крупных артерий и уменьшает соотношение толщины стенки к просвету сосуда для малых артерий.

Периндоприл уменьшает работу сердца путем снижения пред- и постнагрузки на сердце: уменьшает давление наполнения левого и правого желудочков, снижает ОПСС, увеличивает сердечный выброс и улучшает сердечный индекс (по данным исследований).

Фармакокинетика. Скорость и степень всасывания бисопролола и периндоприла в составе препарата Престилол существенно не отличаются от таковых бисопролола и периндоприла при их применении отдельно в монотерапии.

Бисопролол

Абсорбция. Бисопролол почти полностью (90%) всасывается в ЖКТ. Эффект первого прохождения через печень выражен незначительно (около 10%), что обусловливает высокую биодоступность (около 90%) после перорального применения.

Распределение. Объем распределения составляет 3,5 л/кг массы тела. Связывание бисопролола с белками плазмы крови — около 30%.

Биотрансформация и выведение. Бисопролол выводится из организма двумя путями: 50% метаболизируется в печени до неактивных метаболитов, которые затем выделяются почками, а остальные 50% — выводятся почками в неметаболизированном виде. Общий клиренс составляет около 15 л/ч. T _½ из плазмы крови составляет 10–12 ч, что приводит к 24-часовому эффекту после приема 1 раз в сутки.

Особые группы пациентов. Кинетика бисопролола является линейной и не зависит от возраста.

Поскольку выделение бисопролола из организма осуществляется в равной степени почками и печенью, пациентам с нарушением функции печени или почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Фармакокинетика у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и нарушением функции печени или почек не изучалась. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (III функциональный класс по NYHA) уровень бисопролола в плазме крови выше и T _½ длиннее по сравнению со здоровыми добровольцами. При суточной дозе 10 мг C _max в плазме крови в равновесном состоянии составляет 64±21 нг/мл, а T _½  — 17±5 ч.

Периндоприл

Абсорбция. После перорального приема периндоприл быстро всасывается, C _max достигается через 1 ч. T _½ периндоприла из плазмы крови составляет 1 ч.

Распределение. Объем распределения несвязанного периндоприлата составляет около 0,2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови составляет 20%, в основном с АПФ, и является дозозависимым.

Биотрансформация. Периндоприл относится к пролекарствам. В кровоток попадает 27% принятой дозы периндоприла в виде активного метаболита периндоприлата. Кроме активного периндоприлата, периндоприл образует еще 5 неактивных метаболитов. C _max периндоприлата в плазме крови достигается через 3–4 ч.

Поскольку прием пищи уменьшает преобразование периндоприла в периндоприлат, а следовательно, снижается и его биодоступность, периндоприла аргинин рекомендуется принимать внутрь в однократной дозе утром перед едой.

Выведение. Периндоприлат выводится с мочой, период окончательного полувыведения несвязанной фракции составляет около 17 ч. Состояние равновесия достигается через 4 сут.

Линейность. Существует линейная взаимосвязь между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови.

Особые группы пациентов. Выведение периндоприлата замедляется у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью. Рекомендуется подбирать дозу для пациентов с почечной недостаточностью с учетом степени почечной недостаточности (клиренс креатинина). Диализный клиренс периндоприлата равен 70 мл/мин. Кинетика периндоприла изменяется у больных циррозом печени, печеночный клиренс основной молекулы уменьшается вдвое. Однако количество образующегося периндоприлата не уменьшается. Следовательно, таким больным не требуется корригировать дозу (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Показания

Престилол 5 мг/10 мг и престилол 10 мг/10 мг показаны для лечения аг и/или стабильной ибс (при наличии инфаркта миокарда в анамнезе и/или реваскуляризации) у взрослых пациентов, которым необходима терапия бисопрололом и периндоприлом в дозах, имеющихся в фиксированной комбинации.

Престилол 5 мг/5 мг и Престилол 10 мг/5 мг показаны для лечения при АГ и/или стабильной ИБС (при наличии инфаркта миокарда в анамнезе и/или реваскуляризации) и/или стабильной хронической сердечной недостаточности со сниженной систолической функцией левого желудочка у взрослых пациентов, которым необходима терапия бисопрололом и периндоприлом в дозах, имеющихся в фиксированной комбинации.

Применение

Дозирование. обычная доза — 1 таблетка 1 раз в сутки утром перед едой. состояние здоровья пациентов должно быть стабилизированным при применении эквивалентных доз бисопролола и периндоприла в течение не менее 4 нед. фиксированная комбинация не предусмотрена для начальной терапии.

Пациентам, стабилизированным применением 2,5 мг бисопролола и 2,5 мг периндоприла, рекомендуется ½ таблетки 5 мг/5 мг 1 раз в сутки.

Пациентам, стабилизированным применением 2,5 мг бисопролола 5 мг периндоприла, рекомендуется ½ таблетки 5 мг/10 мг 1 раз в сутки.

При необходимости изменения дозы следует провести индивидуальный подбор доз каждого из компонентов препарата.

Таблетки Престилол 5 мг/5 мг и Престилол 5 мг/10 мг имеют насечку для разделения на две части.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Престилол 5 мг/5 мг неприемлем для применения у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина 30 мл/мин). Для таких пациентов рекомендуется индивидуальный подбор дозы каждого из компонентов. Для пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени (клиренс креатинина — 30–60 мл/мин) рекомендуемая доза периндоприла составляет 2,5 мг/сут. Поэтому применяют ½ таблетки препарата Престилол 5 мг/5 мг 1 раз в сутки. Престилол 5 мг/5 мг можно применять пациентам с клиренсом креатинина ≥60 мл/мин.

Престилол 5 мг/10 мг и Престилол 10 мг/5 мг: для пациентов с клиренсом креатинина ≥60 мл/мин рекомендуемая суточная доза Престилола 5 мг/10 мг составляет ½ таблетки, а Престилола 10 мг/5 мг — 1 таблетку. Престилол 5 мг/10 мг и Престилол 10 мг/5 мг неприемлемы для применения у пациентов с клиренсом креатинина 60 мл/мин (почечная недостаточность умеренной и тяжелой степени). Для таких пациентов рекомендуется индивидуальный подбор дозы каждого из компонентов.

Престилол 10 мг/10 мг неприемлем для применения у лиц с почечной недостаточностью. Для таких пациентов рекомендуется индивидуальный подбор дозы каждого из компонентов.

Нарушение функции печени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Пациентам с нарушением функции печени не требуется подбора дозы.

Пациенты пожилого возраста. Применение препарата Престилол возможно с учетом функции почек.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Престилол у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют. Поэтому применять препарат у детей (в возрасте до 18 лет) противопоказано.

Противопоказания

Гирерчувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ или любым другим ингибиторам апф;острая сердечная недостаточность или сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, которая требует в/в инотропной терапии;кардиогенный шок;av- блокада ii или iii степени (без искусственного водителя ритма);синдром слабости синусового узла;синоатриальная блокада;симптоматическая брадикардия;симптоматическая артериальная гипотензия;тяжелая форма ба или тяжелое течение хобл;тяжелая форма облитерирующих заболеваний периферических артерий или тяжелая форма синдрома рейно;нелеченная феохромоцитома (см. особые указания);метаболический ацидоз;ангионевротический отек в анамнезе, связанный с предшествующей терапией ингибиторами апф;наследственный или идиопатический ангионевротический отек;беременность или планирование беременности (см. применение в период беременности и кормления грудью);одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скф 60 мл/мин/1,73 м2) (см. особые указания, взаимодействия).

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными реакциями, отмеченными при применении бисопролола, являются головная боль, головокружение, ухудшение сердечной недостаточности, гипотензия, ощущение холода в конечностях, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, запор, астения и усталость.

Наиболее частыми побочными реакциями, отмеченными во время клинических исследований с применением периндоприла, являются головная боль, головокружение, вертиго, парестезии, нарушение зрения, звон в ушах, артериальная гипотензия, кашель, диспноэ, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, запор, нарушение вкуса (дисгевзия), диспепсия, сыпь, зуд, мышечные судороги и астения.

Во время клинических исследований и/или постмаркетинговых наблюдений с бисопрололом или периндоприлом, которые применялись отдельно, сообщалось о нижеприведенных побочных реакциях, которые классифицируются по классам систем органов MedDRA и по частоте: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, 1/10); нечасто (≥1/1000, 1/100); редко (≥1/10 000, 1/1000); очень редко (1/10 000); частота неизвестна (не может быть определена по имеющейся информации).

Инфекции и инвазии: ринит (бисопролол — редко, периндоприл — очень редко).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: эозинофилия (периндоприл — нечасто*); агранулоцитоз (периндоприл — очень редко); панцитопения (периндоприл — очень редко); лейкопения (периндоприл — очень редко); нейтропения (периндоприл — очень редко); тромбоцитопения (периндоприл — очень редко); гемолитическая анемия у пациентов с врожденным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (периндоприл — очень редко).

Со стороны метаболизма и обмена веществ: гипогликемия (периндоприл — нечасто*); гиперкалиемия, обратимая при отмене действующего вещества (периндоприл — нечасто*); гипонатриемия (периндоприл — нечасто*).

Со стороны психики: изменения настроения (периндоприл — нечасто); нарушения сна (бисопролол — нечасто, периндоприл — нечасто); депрессия (бисопролол — нечасто); кошмарные сновидения, галлюцинации (бисопролол — редко); спутанность сознания (периндоприл — очень редко).

Со стороны нервной системы: головная боль** (бисопролол — часто, периндоприл — часто); головокружение** (бисопролол — часто, периндоприл — часто); вертиго (периндоприл — часто); нарушение вкуса (дисгевзия) (периндоприл — часто); парестезия (периндоприл — часто); сонливость (периндоприл — нечасто*); обморок (бисопролол — редко, периндоприл — нечасто*).

Со стороны органа зрения: нарушение зрения (периндоприл — часто); снижение слезоотделения (следует учитывать при ношении контактных линз) (бисопролол — редко); конъюнктивит (бисопролол — очень редко).

Со стороны органа слуха и равновесия: звон в ушах (периндоприл — часто); расстройства слуха (бисопролол — редко).

Со стороны сердца: пальпитация (периндоприл — нечасто*); тахикардия (периндоприл — нечасто*); брадикардия (бисопролол — очень часто); ухудшение сердечной недостаточности (бисопролол — часто); нарушение AV-проводимости (бисопролол — нечасто); аритмия (периндоприл — очень редко); стенокардия (периндоприл — очень редко); инфаркт миокарда может возникать вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов группы высокого риска (периндоприл — очень редко).

Со стороны сосудистой системы: гипотензия и связанные с ней симптомы (бисопролол — часто, периндоприл — часто); ощущение холода или онемения конечностей (бисопролол — часто); ортостатическая гипотензия (бисопролол — нечасто); васкулит (периндоприл — нечасто*); инсульт, возможно, вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов группы высокого риска (периндоприл — очень редко).

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель (периндоприл — часто); диспноэ (периндоприл — часто); бронхоспазм (бисопролол — нечасто, периндоприл — нечасто); эозинофильная пневмония (периндоприл — очень редко).

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе (бисопролол — часто, периндоприл — часто); запор (бисопролол — часто, периндоприл — часто); диарея (бисопролол — часто, периндоприл — часто); тошнота (бисопролол — часто, периндоприл — часто); рвота (бисопролол — часто, периндоприл — часто); диспепсия (периндоприл — часто); сухость во рту (периндоприл — нечасто); панкреатит (периндоприл — очень редко).

Со стороны гепатобилиарной системы: цитолитический или холестатический гепатит (бисопролол — редко, периндоприл — очень редко).

Со стороны кожи и подкожной ткани: сыпь (периндоприл — часто); зуд (периндоприл — часто); ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистой оболочки, языка, голосовой щели и/или гортани (периндоприл — нечасто); крапивница (периндоприл — нечасто); реакции фоточувствительности (периндоприл — нечасто*); пемфигоид (периндоприл — нечасто*); гипергидроз (периндоприл — нечасто); реакции гиперчувствительности — зуд, покраснение, сыпь (бисопролол — редко); мультиформная эритема (периндоприл — очень редко); алопеция (бисопролол — очень редко); блокаторы β-адренорецепторов могут вызывать или обострять псориаз, провоцировать псориатические высыпания (бисопролол — очень редко).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечные судороги (бисопролол — нечасто, периндоприл — часто); мышечная слабость (бисопролол — нечасто); артралгия (периндоприл — нечасто*); миалгия (периндоприл — нечасто*).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность (периндоприл — нечасто); ОПН (периндоприл — очень редко).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция (периндоприл — нечасто); нарушение потенции (бисопролол — редко).

Общие нарушения: астения (бисопролол — часто, периндоприл — часто); утомляемость (бисопролол — часто); боль в грудной клетке (периндоприл — нечасто*); недомогание (периндоприл — нечасто*); периферический отек (периндоприл — нечасто*); гипертермия (периндоприл — нечасто*).

Исследования: повышение уровня мочевины в крови (периндоприл — нечасто*); повышение уровня креатинина в крови (периндоприл — нечасто*); повышение уровня печеночных энзимов (бисопролол — редко, периндоприл — редко); повышение уровня билирубина в крови (периндоприл — редко); повышение уровня ТГ (бисопролол — редко); снижение гемоглобина и снижение гематокрита (периндоприл — очень редко).

Повреждения, отравления и осложнения приема: падение (периндоприл — нечасто*).

*Частота проявлений побочных реакций, выявленных с помощью спонтанных сообщений, рассчитанная по данным клинических исследований.

**Данные симптомы наблюдаются особенно в начале лечения. В целом они слабо выражены и часто исчезают в течение 1–2 нед.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно. Это позволит продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций через национальную систему сообщений.

Особые указания

Все предостережения, связанные с каждым из компонентов препарата, касаются лекарственного средства престилол.

Артериальная гипотензия. Ингибиторы АПФ могут вызвать резкое снижение АД. Симптоматическая гипотензия отмечается редко у пациентов с неосложненной АГ и более вероятна у пациентов с гиповолемией, например у тех, кто принимает диуретики, придерживается диеты с ограничением количества поваренной соли, у пациентов, находящихся на диализе, у пациентов с диареей или рвотой или у пациентов с тяжелой ренинозависимой АГ (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Симптоматическая артериальная гипотензия более вероятна у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью с сопутствующей почечной недостаточностью или без нее. Возникновение симптоматической артериальной гипотензии наиболее вероятно у пациентов с более тяжелой степенью сердечной недостаточности, принимающих петлевые диуретики в высоких дозах, с гипонатриемией или почечной недостаточностью функционального характера. Пациентам с повышенным риском развития симптоматической артериальной гипотензии в начале терапии и на этапе подбора дозы необходимо тщательное наблюдение врача. Эти предостережения касаются также пациентов с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту. В случае развития артериальной гипотензии пациенту необходимо придать горизонтальное положение и при необходимости ввести в/в р-р хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%). Транзиторная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего применения препарата, который обычно можно применять без каких-либо препятствий после восстановления ОЦК и повышения АД. У некоторых пациентов с застойной сердечной недостаточностью с нормальным или сниженным АД периндоприл может вызвать дополнительное снижение системного АД. Такой эффект является ожидаемым и обычно не требует прекращения лечения. Если артериальная гипотензия симптоматическая, может возникнуть необходимость в снижении дозы или постепенной отмене лечения с применением отдельных компонентов.

Гиперчувствительность/ангионевротический отек. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, включая периндоприл, сообщалось о редких случаях развития ангионевротического отека лица, конечностей, губ, слизистой оболочки, языка, голосовой щели и/или гортани (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Это может возникнуть в любое время во время лечения. В таких случаях необходимо немедленно прекратить применение препарата Престилол. Терапию блокаторами β-адренорецепторов следует продолжать. Следует установить надлежащий контроль за состоянием здоровья пациента до полного исчезновения симптомов. В тех случаях, когда отек распространялся только на лицо и губы, состояние пациента обычно улучшалось без лечения, однако применение антигистаминных препаратов может быть полезным для уменьшения выраженности симптомов. Ангионевротический отек, связанный с отеком гортани, может привести к летальному исходу. Если отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо срочно провести неотложную терапию, которая может включать введение адреналина и/или поддержание проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под постоянным медицинским наблюдением до полного и устойчивого исчезновения симптомов. У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, который не был связан с терапией ингибиторами АПФ, отмечают повышенный риск развития ангионевротического отека (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). У пациентов во время лечения ингибиторами АПФ сообщалось о редких случаях возникновения интестинальной ангиоэдемы. У таких пациентов наблюдалась абдоминальная боль (с тошнотой и рвотой или без них); в некоторых случаях не отмечено предыдущего ангионевротического отека лица и уровень С-1 эстеразы был в норме. Диагноз интестинальной ангиоэдемы установлен во время компьютерной томографии или УЗИ или хирургического вмешательства. После отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. При проведении дифференциального диагноза абдоминальной боли, возникающей у пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, необходимо учитывать возможность возникновения интестинальной ангиоэдемы.

Нарушение функции печени. Редко прием ингибиторов АПФ был связан с синдромом, который начинается с холестатической желтухи и переходит в скоротечный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм возникновения этого синдрома неизвестен. Пациенты, у которых на фоне приема ингибиторов АПФ развивается желтуха или значительно повышается уровень печеночных ферментов, должны прекратить прием ингибитора АПФ и пройти соответствующее медицинское обследование и лечение (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Расовые особенности. Ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл менее эффективно снижает АД у пациентов негроидной расы с АГ, чем у представителей других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в крови этих пациентов.

Кашель. Сообщалось о возникновении кашля во время приема ингибиторов АПФ. Этот кашель является непродуктивным, стойким и прекращается после отмены препарата. Кашель, спровоцированный ингибитором АПФ, должен быть частью дифференциального диагноза кашля.

Гиперкалиемия. У некоторых пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, включая периндоприл, отмечали повышение концентрации калия в плазме крови. К факторам риска возникновения гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, нарушение функции почек, возраст 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, такие как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз и одновременное применение калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), пищевых добавок, содержащих калий, или заменители соли с калием; или прием других препаратов, повышающих концентрацию калия в плазме крови (в частности гепарин). Применение пищевых добавок, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли с калием, особенно у пациентов с нарушением функции почек, может привести к значительному повышению уровня калия в плазме крови. Гиперкалиемия может вызвать тяжелую, иногда с летальным исходом аритмию. Если одновременное применение периндоприла и любого из вышеуказанных веществ считается целесообразным, такое применение требует осторожности и частого мониторинга уровня калия в плазме крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Комбинации с литием. Одновременное применение лития и периндоприла обычно не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Комбинации с калийсберегающими препаратами, пищевыми добавками, содержащими калий, или заменителями соли с калием. Одновременное применение периндоприла с калийсберегающими препаратами или пищевыми добавками, содержащими калий, или заменителями соли с калием обычно не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Комбинации с антагонистами кальция, антиаритмическими препаратами I класса и антигипертензивными препаратами центрального действия. Одновременное применение бисопролола с антагонистами кальция типа верапамил или дилтиазем, с антиаритмическими препаратами I класса и антигипертензивными средствами центрального действия обычно не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Прекращение лечения. Необходимо избегать резкой отмены лечения блокаторами β-адренорецепторов, особенно пациентам с ИБС, поскольку это может привести к транзиторному ухудшению функции сердца. Дозу следует снижать постепенно, с применением отдельных компонентов, желательно в течение 2 нед, и при необходимости начать заместительную терапию.

Брадикардия. Если во время лечения ЧСС в состоянии покоя снижается до 50–55 уд./мин и у пациента наблюдаются симптомы, указывающие на наличие брадикардии, дозу препарата Престилол следует снизить с применением отдельных компонентов препарата. Бисопролол необходимо применять в соответствующей дозе.

AV-блокада I степени. Учитывая негативное дромотропное действие блокаторов β-адренорецепторов, следует назначать их с осторожностью пациентам с AV-блокадой I степени.

Стеноз аортального и митрального клапанов/гипертрофическая кардиомиопатия. Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл следует назначать с осторожностью пациентам со стенозом митрального клапана и обструкцией выхода из левого желудочка (аортальный стеноз или гипертрофическая кардиомиопатия).

Стенокардия Принцметала. Применение блокаторов β-адренорецепторов может увеличить количество и продолжительность приступов у больных со стенокардией Принцметала. Применение селективных блокаторов β ¹ -адренорецепторов возможно при легких формах заболевания и только в комбинации с вазодилататорами.

Нарушение функции почек. В случае нарушения функции почек суточная доза Престилола должна базироваться на клиренсе креатинина (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Обычное медицинское наблюдение таких пациентов должно включать контроль уровня креатинина и калия (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). У пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью гипотензия, возникающая в начале лечения ингибиторами АПФ, может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. Сообщалось об ОПН, которая, как правило, является обратимой. У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки при применении ингибиторов АПФ отмечали повышение уровня концентрации мочевины в крови и креатинина в плазме крови, обычно возвращавшегося к норме после прекращения лечения. Это более характерно для пациентов с почечной недостаточностью. Наличие реноваскулярной АГ повышает риск возникновения тяжелой гипотензии и почечной недостаточности. Лечение этих пациентов следует начинать под тщательным наблюдением врача, с низких доз и с осторожной их титрацией. С учетом вышесказанного диуретики могут приводить к возникновению артериальной гипотензии, поэтому их следует отменить и проводить мониторинг функции почек в первые недели лечения препаратом Престилол. У некоторых пациентов с АГ, у которых до начала лечения не выявлено реноваскулярных заболеваний, отмечали незначительное временное повышение уровня мочевины в крови и креатинина в плазме крови, особенно при одновременном применении периндоприла с диуретиком. Возникновение такого состояния более вероятно у пациентов с уже имеющейся почечной недостаточностью. Возможно потребуется снижение дозы и/или отмена диуретика и/или периндоприла.

Трансплантация почки. Нет опыта применения периндоприла аргинина у пациентов с недавно перенесенной трансплантацией почки.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе. У пациентов, находящихся на диализе с использованием высокопроточных мембран и принимавших одновременно ингибиторы АПФ, отмечали анафилактоидные реакции. Для этих пациентов необходимо принять решение об использовании другого типа диализных мембран или иного класса антигипертензивных препаратов.

Анафилактоидные реакции во время афереза ЛПНП. Сообщалось о редких случаях возникновения опасных для жизни анафилактоидных реакций у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с применением декстрансульфата. Развития анафилактоидных реакций можно избежать, если перед проведением каждого афереза временно прекращать лечение ингибиторами АПФ.

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизации (например препаратами, содержащими пчелиный яд), могут возникать анафилактоидные реакции. Этих реакций можно избежать при временном прекращении применения ингибиторов АПФ, но реакции могут возникнуть вновь при неосторожном возобновлении лечения.

Как и другие блокаторы β-адренорецепторов, бисопролол может усиливать как чувствительность к аллергенам, так и увеличивать тяжесть анафилактоидных реакций. В таких случаях лечение эпинефрином не всегда дает ожидаемый терапевтический эффект.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия. Среди пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, зарегистрированы случаи нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл следует назначать очень осторожно пациентам с коллагенозами, во время терапии иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом или при сочетании этих отягчающих факторов, особенно при наличии нарушения функции почек. У некоторых из таких пациентов отмечали развитие серьезных инфекционных заболеваний, в нескольких случаях — резистентных к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении периндоприла этим пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови, также пациенты должны знать, что о любом проявлении инфекционного заболевания (в частности боль в горле, повышение температуры тела) необходимо сообщать врачу.

Бронхоспазм (БА, обструктивные заболевания дыхательных путей). При БА или других ХОБЛ, которые могут вызвать симптомы бронхоспазма, показана сопутствующая терапия бронходилататорами. В некоторых случаях на фоне приема блокаторов β-адренорецепторов пациентам с БА из-за повышения тонуса дыхательных путей могут потребоваться более высокие дозы β ₂ -симпатомиметиков.

Пациенты с сахарным диабетом. Следует с осторожностью применять Престилол больным сахарным диабетом со значительными колебаниями уровня глюкозы в крови. Симптомы гипогликемии могут быть замаскированы на фоне приема блокаторов β-адренорецепторов.

Строгая диета. Следует с осторожностью применять у пациентов, придерживающихся строгой диеты.

Окклюзионное заболевание периферических артерий. При применении блокаторов β-адренорецепторов возможно обострение симптомов, особенно в начале лечения.

Анестезия. У пациентов, которым применяют общую анестезию, бета-блокада снижает частоту аритмии и ишемии миокарда во время индукции, интубации и в послеоперационный период. Рекомендуется, чтобы поддержка бета-блокады продолжалась в течение периоперационного периода. Анестезиолога необходимо предупредить о бета-блокаде в связи с потенциальным взаимодействием с другими лекарственными средствами, которая может привести к брадиаритмии, ослаблению рефлекторной тахикардии и снижению рефлекторной способности компенсировать потерю крови. Если представляется необходимым прекратить лечение блокаторами β-адренорецепторов перед оперативным вмешательством, это следует делать постепенно и завершить примерно за 48 ч до анестезии. Если пациенту планируется хирургическое вмешательство или необходима анестезия средствами, вызывающими гипотензию, периндоприл может блокировать образование ангиотензина II после компенсаторного высвобождения ренина. Лечение следует прекратить за 1 день до хирургического вмешательства. Если гипотензия уже возникла и вызвана именно этим механизмом, коррекция возможна путем увеличения ОЦК.

Псориаз. Пациентам с псориазом или псориазом в анамнезе рекомендуется назначать блокаторы β-адренорецепторов только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Феохромоцитома. При наличии феохромоцитомы или подозрении на нее бисопролол следует всегда назначать в комбинации с блокаторами α-адренорецепторов.

Тиреотоксикоз. Прием бисопролола может маскировать симптомы тиреотоксикоза.

Сердечная недостаточность. Не существует терапевтического опыта лечения бисопрололом сердечной недостаточности у пациентов с такими заболеваниями и состояниями:

• инсулинозависимый сахарный диабет (I типа);
• тяжелые нарушения функции почек;
• тяжелые нарушения функции печени;
• рестриктивная кардиомиопатия;
• врожденные заболевания сердца;
• гемодинамически значимые органические пороки клапанов сердца;
• инфаркт миокарда за последние 3 мес.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность. Применение препарата Престилол противопоказано в период беременности.

Кормление грудью. Применение препарата Престилол не рекомендуется в период кормления грудью. В случае необходимости лечения следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Фертильность. Клинические данные о влиянии на фертильность при применении препарата Престилол отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средств