Фармакологические свойства

Гидроксихлорохин (-(rs)-2-n-[4-(7-хлоро-4-хинолиоамино)пентил]-n-этиламиноэтанола сульфат) обладает несколькими фармакологическими свойствами, которые обусловливают его терапевтический эффект. эти свойства включают взаимодействие с сульфгидрильными группами, изменение активности ферментов (в том числе фосфолипазы, надн-цитохром с-редуктазы, холинэстеразы, протеаз и гидролаз); связывание с днк; стабилизацию лизосомальных мембран; ингибирование образования простагландинов; хемотаксис и фагоцитоз полиморфноядерных клеток; возможно вмешательство в выработку моноцитами интерлейкина-1 и ингибирование высвобождения нейтрофилсупероксида. благодаря внутриклеточной концентрации и повышению рн внутриклеточных кислотных пузырьков гидроксихлорохин обладает как антипротозойной, так и антиревматической активностью.

Гидроксихлорохин быстро всасывается в пищеварительном тракте после перорального приема. Его биодоступность составляет около 74%. Широко распределяется в организме, накапливается в клетках крови и тканях различных органов (печень, легкие, почки, глаза). В печени частично превращается в активные этилированные метаболиты и выделяется в основном почками (23–25% — в неизмененном виде), а также с желчью. Выделение препарата медленное, период полувыведения составляет около 50 дней (цельная кровь) и 32 дня (плазма крови).

Гидроксихлорохин проникает через плацентарный барьер и, возможно, проникает в грудное молоко.

Показания

Малярия — для купирования острых приступов и подавления малярии, вызванной plasmodium vivax, p. ovale и p. malariae, а также чувствительными штаммами p. falciparum; для радикального лечения малярии, вызванной чувствительными штаммами p. falciparum.

Ревматические и дерматологические заболевания — системная красная волчанка, дискоидная красная волчанка, ревматоидный артрит, хронический ювенильный артрит, дерматологические заболевания, вызванные солнечным светом.

Применение

Плаквенил применяют только перорально. таблетки принимают во время еды или запивают их стаканом молока. все дозы приведены для гидроксихлорохина сульфата и не эквивалентны дозам гидроксихлорохина основания.

Ревматические заболевания. Плаквенил оказывает кумулятивное действие, и для достижения его терапевтического эффекта необходимо несколько недель, тогда как незначительные побочные эффекты могут проявляться относительно рано. Если в течение 6 мес состояние больного не улучшается, препарат отменяют.

Ревматоидный артрит. Начальная доза для взрослых составляет 400–600, поддерживающая — 200–400 мг/сут.

Хронический ювенильный артрит. Доза не должна превышать 6,5 мг/кг массы тела или 400 мг/сут, назначать следует минимальную эффективную дозу.

Системная и дискоидная красная волчанка. Начальная доза для взрослых составляет 400–800, поддерживающая — 200–400 мг/сут.

Повышенная светочувствительность. Лечение должно быть ограничено периодами максимальной экспозиции светом. Для взрослых может быть достаточной доза 400 мг/сут.

Подавление малярии. Для взрослых — 400 мг в один и тот же день недели. Для детей в возрасте старше 6 лет еженедельная подавляющая доза составляет 6,5 мг/кг, но независимо от массы тела она не должна превышать дозу для взрослых.

Если позволяют условия, подавляющую терапию следует начать за 2 нед до поездки в эндемичную зону. Если это невозможно, взрослым можно назначить начальную двойную дозу 800 мг, детям — 12,9 мг/кг массы тела (но не более 800 мг), разделенную на 2 приема с интервалом 6 ч. Подавляющую терапию следует продолжать в течение 8 нед после отъезда из эндемической зоны.

Лечение при острых приступах малярии. Начальная доза у взрослых составляет 800 мг, затем — 400 мг через 6 или 8 ч и по 400 мг двое следующих суток (всего 2 г гидроксихлорохина сульфата). В качестве альтернативного метода возможен однократный прием в дозе 800 мг. Доза для взрослых, как и для детей, может быть рассчитана с учетом массы тела (см. ниже).

Для детей в возрасте старше 6 лет общая доза 32 мг/кг массы тела (но не превышающая 2 г) применяется в течение более 3 дней следующим образом:

—  1-я доза — 12,9 мг/кг (но не более 800 мг на прием);

—  2-я доза — 6,5 мг/кг (но не более 400 мг) через 6 ч после 1-й дозы;

—  3-я доза — 6,5 мг/кг (но не более 400 мг) через 18 ч после 2-й дозы;

—  4-я доза — 6,5 мг/кг (но не более 400 мг) через 24 ч после 3-й дозы.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к производным 4-аминохинолина, предшествующая макулопатия, возраст до 6 лет (таблетки по 200 мг не адаптированы для применения у детей с массой тела менее 35 кг); такие редкие врожденные аномалии, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы/галактозы.

Побочные эффекты

Редко — ретинопатия с изменением пигментации и дефектами поля зрения. на ранней стадии она обратима после отмены препарата. если плаквенил вовремя не отменить, существует риск прогрессирования ретинопатии даже после отмены препарата. изменения сетчатки могут быть сначала бессимптомными, или могут проявляться парацентральной, перицентральной или преходящей скотомой.

Возможны изменения роговицы, включая отек и помутнение. Они могут быть бессимптомными или вызывать такие нарушения, как ореолы, нечеткость зрения или фотофобия. Эти изменения могут быть временными или обратимыми при прекращении лечения. Нечеткость зрения вызвана нарушением аккомодации, она дозозависима и обратима.

Редко — кожная сыпь, зуд, изменения пигментации кожи и слизистых оболочек, обесцвечивание волос и алопеция. Эти изменения обычно быстро проходят после прекращения лечения. Возможны буллезная сыпь, включая очень редкие случаи полиморфной эритемы и синдрома Стивенса — Джонсона, светочувствительность и отдельные случаи эксфолиативного дерматита. Очень редко — острые генерализованные экзантематозные пустулезные высыпания, которые необходимо отличать от псориаза, хотя Плаквенил может вызывать обострение псориаза. Это может быть сопряжено с повышением температуры и лейкоцитозом. После отмены препарата прогноз обычно благоприятен.

Возможны тошнота, диарея, анорексия, боль в области живота, редко — рвота. Эти симптомы обычно проходят после снижения дозы или прекращения лечения.

Изредка отмечают головокружение, шум в ушах, потерю слуха, головную боль, нервозность, эмоциональную лабильность, психозы, судороги.

Вероятна миопатия скелетных мышц или нейромиопатия, ведущие к прогрессирующей слабости и атрофии проксимальных групп мышц. Миопатия обычно обратима после отмены препарата, но для полного восстановления может потребоваться несколько месяцев. Могут отмечать слабо выраженные сенсорные изменения, угнетение сухожильного рефлекса и аномальную нервную проводимость.

В редких случаях — кардиомиопатия. При выявлении нарушений проводимости (AV-блокада, блокада пучка Гисса) и гипертрофии обоих желудочков следует заподозрить хроническую интоксикацию. После отмены препарата проводимость, как правило, восстанавливается.

Редко наблюдается угнетение костного мозга. Плаквенил может обострять порфирию.

В отдельных случаях могут отмечать изменения показателей функциональных печеночных проб, сообщалось о нескольких случаях внезапно развившейся печеночной недостаточности.

Особые указания

Частота ретинопатии, если при лечении не превышается рекомендуемая суточная доза, невысока. превышение рекомендуемой суточной дозы повышает риск повреждения сетчатки и ускоряет этот процесс. перед началом курса лечения препаратом следует провести офтальмоскопию обоих глаз для исследования остроты зрения, цветового зрения и оптического поля, а также фундоскопию. впоследствии такое обследование необходимо повторять как минимум ежегодно. обследование должно быть более частым и в таких ситуациях: суточная доза препарата превышает 6,5 мг/кг идеальной (не увеличенной) массы тела; реальная масса, используемая для установки дозы для тучных больных, может привести к передозировке; почечная недостаточность; общая доза превышает 200 г; больные пожилого возраста (старше 65 лет); сниженная острота зрения.

Если зрение ухудшается (острота зрения, цветовое зрение и др.), следует немедленно отменить препарат. Больные должны находиться под наблюдением, так как изменения сетчатки и нарушение зрения могут прогрессировать даже после отмены лечения.

Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с заболеваниями печени и почек. Может возникнуть необходимость в снижении дозы препарата для уменьшения его токсического воздействия на эти органы.

С осторожностью применяют препарат при лечении пациентов с желудочно-кишечными, неврологическими или гематологическими заболеваниями; у больных, чувствительных к хинину и с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, порфирией и псориазом.

Больным, принимающим препарат в течение длительного времени, следует периодически проводить развернутый анализ крови. При выявлении отклонений от нормы Плаквенил отменяют.

Маленькие дети особенно чувствительны к токсическим эффектам 4-аминохинолинов, поэтому необходимо хранить Плаквенил в недоступном для детей месте.

У больных, длительно принимающих препарат, необходимо периодически проводить исследование функции скелетных мышц и сухожильных рефлексов. Если при приеме препарата возникает мышечная слабость, его следует отменить. Плаквенил неэффективен в отношении хлорохинрезистентных штаммов P. falciparum, неактивен в отношении экзоэритроцитных форм P. vivax, P. ovale и P. malariae. Поэтому Плаквенил не предотвращает ни инфицирование этими микроорганизмами при назначении его в профилактических целях, ни рецидив болезни, вызванной ими.

Больные должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении работ, требующих повышенного внимания, так как Плаквенил может нарушать аккомодацию и вызывать нечеткость зрения. Если это состояние не проходит самопроизвольно, дозу можно временно снизить.

Плаквенил проникает через плаценту. Данных о применении Плаквенила в период беременности недостаточно. Известно, что 4-аминохинолины в терапевтических дозах могут вызвать повреждение ЦНС плода, в том числе оказывать ото- и вестибулотоксическое действие, приводя к врожденной глухоте, вызывать кровоизлияния в сетчатку и приводить к ее аномальной пигментации. Поэтому следует избегать применения Плаквенила в период беременности.

Следует тщательно взвесить необходимость применения препарата в период кормления грудью, так как он в небольшом количестве выделяется в грудное молоко, а грудные дети особенно чувствительны к токсическим эффектам 4-аминохинолонов.

Взаимодействия

Одновременное применение плаквенила и дигоксина может вызвать повышение уровня дигоксина в сыворотке крови, поэтому у больных, получающих комбинированную терапию, следует регулярно контролировать уровень дигоксина в сыворотке крови.

Поскольку Плаквенил может усиливать эффект гипогликемизирующих средств, может потребоваться снижение дозы инсулина или антидиабетических препаратов.

Плаквенил может вступать в некоторые из известных взаимодействий хлорохина, то есть возможно усиление блокирующего действия аминогликозидных антибиотиков на нейромышечную передачу; подавление его метаболизма циметидином, что может повышать концентрацию Плаквенила в плазме крови; антагонизм действия неостигмина и пиридостигмина; уменьшение образования антител в ответ на первичную иммунизацию человеческой диплоидно-клеточной вакциной для интрадермального введения против бешенства.

При одновременном применении антацидов интервал между приемом должен составлять не менее 4 ч (уменьшение абсорбции).

Передозировка

Передозировка 4-аминохинолинов особенно опасна для маленьких детей, прием даже 1–2 г препарата может привести к летальному исходу. симптомы передозировки включают головную боль, нарушения зрения, сердечно-сосудистый коллапс и судороги, гипокалиемию, нарушения ритма и проводимости, за которыми наступает остановка сердца и дыхания. поскольку эти эффекты могут развиться сразу же после принятия препарата в высокой дозе, вмешательство должно быть немедленным. проводят промывание желудка, назначают активированный уголь в дозе, как минимум в 5 раз превышающей принятую дозу препарата. активированный уголь следует вводить в желудок через зонд после промывания и не позднее чем через 30 мин после принятия препарата. парентеральное введение диазепама может уменьшить кардиотоксичность плаквенила. при необходимости проводят мероприятия по поддержанию дыхания и противошоковую терапию.

Условия хранения

При комнатной температуре до 25 °с.