Фармакологические свойства

Лозап плюс — это комбинация лозартана и гидрохлоротиазида. у пациентов с аг и гипертрофией левого желудочка лозартан, особенно в комбинации с гидрохлоротиазидом, снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности, что доказано с помощью оценки комбинированной частоты развития сердечно-сосудистой смертности, инсульта и инфаркта миокарда.

Компоненты препарата оказывают аддитивный антигипертензивный эффект, снижая уровень АД в большей степени, чем каждый из компонентов отдельно. Вследствие диуретического эффекта гидрохлоротиазид повышает активность ренина в плазме крови, стимулирует секрецию альдостерона, повышает уровень ангиотензина II и снижает уровень калия в плазме крови. Прием лозартана блокирует все физиологические эффекты ангиотензина II и вследствие угнетения эффектов альдостерона может способствовать уменьшению потери калия, связанной с применением диуретика.

Лозартан оказывает умеренное и проходящее урикозурическое действие.

Гидрохлоротиазид в незначительной степени повышает уровень мочевой кислоты в крови; комбинация лозартана и гидрохлоротиазида уменьшает выраженность гиперурикемии, вызванной диуретиком.

Фармакодинамика. Лозартан. В период приема лозартана устранение негативной обратной связи, которая состоит в угнетении ангиотензином II секреции ренина, вызывает повышение активности ренина в плазме крови. Повышение ренина в плазме крови сопровождается повышением уровня ангиотензина II в плазме крови. При продолжительном (6-недельном) лечении пациентов с АГ лозартаном в дозе 100 мг/сут в момент достижения C _max в плазме крови уровень ангиотензина II повышался в 3 раза. У некоторых пациентов отмечали более высокую концентрацию ангиотензина II, особенно при непродолжительном лечении (2 нед). Однако антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона в плазме крови проявлялись через 2 и 6 нед терапии, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. Активность ренина в плазме крови и уровень ангиотензина II снижались до исходных значений, которые отмечали до начала приема препарата, через 3 дня после отмены лозартана. Влияние препарата на активность ренина и уровень ангиотензина II сравнимы с таковыми при приеме 50 мг лозартана.

Поскольку лозартан является специфическим антагонистом AT ₁ -рецепторов ангиотензина II, он не ингибирует АПФ-кининазу II — фермент, инактивирующий брадикинин. Исследование, в котором сравнивали эффекты 20 и 100 мг лозартана калия с эффектами ингибитора АПФ относительно реакции на ангиотензин I, II и брадикинин, показало, что лозартан блокирует эффекты ангиотензина I и II, не влияя на эффекты брадикинина. Эти результаты отвечают специфическим механизмам действия лозартана. Наоборот, ингибитор АПФ блокирует реакцию на ангиотензин I и увеличивает выраженность ответа на брадикинин, не влияя на выраженность ответа на ангиотензин II, что демонстрирует фармакодинамическое расхождение между лозартаном и ингибиторами АПФ.

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также антигипертензивный эффект лозартана возрастают с повышением дозы препарата. Лозартан и его активный метаболит являются антагонистами рецепторов ангиотензина II, вследствие чего обеспечивают антигипертензивный эффект.

Фармакокинетика. Абсорбция. Лозартан. При пероральном приеме лозартан хорошо всасывается и подвергается метаболизму при первом прохождении через печень, вследствие чего образуются активный карбоксилированный метаболит и неактивные метаболиты. Системная биодоступность лозартана в таблетированной форме составляет около 33%. Средняя C _max лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 и 3–4 ч соответственно. При применении лозартана во время обычного приема пищи клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови не выявлено.

Распределение. Лозартан. Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбумином) — более 99%. Объем распределения лозартана составляет 34 л. Исследования на крысах показали, что лозартан практически не проникает через ГЭБ.

Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер (но не ГЭБ) и поступает в грудное молоко.

Метаболизм. Лозартан. Около 14% дозы лозартана превращается в его активный метаболит. После перорального введения лозартана, меченного ¹⁴ С, радиоактивность циркулирующей плазмы крови прежде всего связана с наличием в ней лозартана и его активного метаболита.

Кроме активного метаболита, образуются биологически неактивные, в том числе два основных метаболита, вследствие гидроксилирования бутиловой боковой цепи, и один второстепенный — N-2-тетразол-глюкуронид.

Выведение. Лозартан. Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 74 и 26 мл/мин соответственно. При пероральном приеме лозартана почти 4% дозы выводится в неизмененном виде с мочой и около 6% дозы — с мочой в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при пероральном приеме лозартана в дозе до 200 мг.

После приема плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным Т _½ около 2; 6–9 ч соответственно. При приеме 100 мг препарата 1 раз в сутки ни лозартан, ни его активный метаболит существенным образом не кумулируют в плазме крови.

Лозартан и его метаболиты выводятся с желчью и мочой. После перорального приема лозартана, меченного ¹⁴ С, около 35% радиоактивности выявляют в моче и 58% — в кале.

Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид не подвергается метаболизму и быстро выделяется почками. При контроле уровня препарата в плазме крови на протяжении как минимум 24 ч Т _½  варьировал в диапазоне 5,6–14,8 ч. Не менее 61% принятой дозы выводилось в неизмененном виде на протяжении 24 ч.

Показания

Аг (у пациентов, которым назначена комбинированная терапия).

Снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка.

Применение

Аг. обычная начальная и поддерживающая доза — 1 таблетка 1 раз в сутки. у пациентов без адекватного терапевтического ответа на прием 1 таблетки на протяжении 2–4 нед доза препарата может быть повышена до 2 таблеток 1 раз в сутки.

Максимальная доза — 2 таблетки 1 раз в сутки. Как правило, стабильный антигипертензивный эффект достигается на протяжении 3 нед после начала лечения.

Подбор начальной дозы для пациентов пожилого возраста не требуется.

Снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка. Пациентам, у которых не удается достичь целевого уровня АД при приеме лозартана 50 мг 1 раз в сутки, необходимо подобрать терапию с комбинированным применением лозартана с низкими дозами гидрохлоротиазида (12,5 мг). При необходимости следует повысить дозу лозартана до 100 мг в сочетании с гидрохлоротиазидом в дозе 12,5 мг/сут, в дальнейшем — повысить дозу до 2 таблеток (всего 100 мг лозартана и 25 мг гидрохлоротиазида в сутки одновременно).

Лозап Плюс можно назначать одновременно с другими антигипертензивными препаратами.

Лозап Плюс можно применять независимо от приема пищи. Таблетку необходимо глотать целой, запивая водой.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к компонентам препарата; анурия; повышенная чувствительность к производным сульфаниламидов; выраженные нарушения функции печени, почек; период беременности и кормления грудью; детский возраст до 16 лет.

Побочные эффекты

В результате клинических исследований применения лозартана с гидрохлоротиазидом не отмечено нежелательных явлений, специфических для этого комбинированного препарата. нежелательные явления ограничивались теми, о которых сообщалось ранее при применении лозартана и/или гидрохлоротиазида отдельно. суммарная частота нежелательных явлений, в которых сообщалось о приеме этой комбинации, сравнивалась с таковой при применении плацебо. процент случаев прекращения терапии также сравним с таковым у пациентов, принимавших плацебо. лечение лозартаном калия и гидрохлоротиазидом переносилось хорошо. в большинстве случаев нежелательные явления были легкими, имели преходящий характер и не требовали прекращения терапии.

В контролируемых клинических исследованиях головокружение отмечали в единичных случаях, связанных с приемом препарата. Его считали нежелательным явлением, частота которого превышала таковую при приеме плацебо более чем на 1%.

Лозартан калия в комбинации с гидрохлоротиазидом хорошо переносится у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка. Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом препарата, были головокружение, общая слабость и утомляемость.

В процессе постмаркетингового применения препарата сообщалось о таких дополнительных нежелательных реакциях:

гиперчувствительность: анафилактические реакции, ангионевротический отек, в том числе отек гортани и голосовой щели с развитием обструкции дыхательных путей и/или отек лица, губ, гортани и/или языка; у некоторых из этих пациентов зафиксировано развитие ангионевротического отека в анамнезе при применении других препаратов, в том числе ингибиторов АПФ. Есть отдельные сообщения о развитии васкулитов, включая болезнь Шенлейна — Геноха при приеме лозартана;

ЖКТ: есть отдельные сообщения о развитии гепатита, а также диареи у пациентов, которые принимали лозартан;

дыхательная система: сообщалось о случаях кашля на фоне лечения лозартаном;

кожные покровы: крапивница.

Другие побочные эффекты, которые отмечали при применении каждого из компонентов препарата, и которые могут быть потенциальными побочными эффектами препарата, представлены ниже.

Лозартан: сыпь, дозозависимые ортостатические эффекты, боль в животе, астения/утомляемость, боль в грудной клетке, отеки/отечность, ощущение сердцебиения, тахикардия, диспепсия, тошнота, боль в спине, мышечные судороги, головная боль, бессонница, кашель, заложенность носа, фарингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, мигрень, нарушение функции печени, анемия, миалгия, пруритус.

Гидрохлоротиазид: анорексия, раздражение желудка, тошнота, рвота, судороги, диарея, запор, желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха), панкреатит, сиалоаденит, вертиго, парестезии, головная боль, ксантопсия, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, пурпура, фоточувствительность, лихорадка, некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит), респираторный дистресс (включая пневмонит и отек легких), токсический эпидермальный некролиз, гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия, электролитный дисбаланс, включая гипонатриемию и гипокалиемию, нарушение функции почек, интерстициальный нефрит, почечная недостаточность, мышечные спазмы, слабость, преходящая потеря остроты зрения.

Особые указания

Необходимо с осторожностью назначать таким категориям пациентов:

• с нарушением водно-электролитного баланса (обезвоживание, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гипомагниемия, гипокалиемия), которое может развиваться при интеркуррентной диарее или рвоте;
• с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки; сахарным диабетом, гиперкальциемией, гиперурикемией и/или подагрой; с отягощенным аллергологическим анамнезом и БА; при системных заболеваниях соединительной ткани (в том числе системной красной волчанке); гиповолемии (в том числе вследствие применения диуретиков в высоких дозах); при одновременном назначении с НПВП, в том числе ингибиторами ЦОГ-2.

Лозартан. Нарушение функции почек. Есть сообщения о том, что у некоторых больных, которые принимали препарат, в связи с угнетением функции ренин-ангиотензиновой системы отмечали изменение функции почек, включая почечную недостаточность; эти изменения могут быть обратимыми и исчезать после прекращения терапии.

Другие средства, которые влияют на ренин-ангиотензиновую систему, могут вызывать повышение содержания мочевины и креатинина в крови пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии и стенозом артерии единственной почки.

Подобные эффекты отмечали при приеме лозартана; эти изменения функции почек могут быть обратимыми и исчезать после прекращения терапии.

Гидрохлоротиазид. Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса. Как и при приеме любых антигипертензивных средств, у некоторых пациентов может возникать симптоматическая артериальная гипотензия. Пациенты должны находиться под контролем с целью своевременного выявления клинических признаков нарушения водно-электролитного баланса, например обезвоживания, гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза, гипомагниемии или гипокалиемии, которые могут развиваться при интеркуррентной диарее или рвоте. У таких пациентов необходимо осуществлять контроль уровня электролитов в плазме крови.

Метаболические и эндокринные эффекты. Терапия тиазидами может нарушать толерантность к глюкозе. В ряде случаев может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств, в том числе инсулина.

Тиазиды могут уменьшать выведение кальция с мочой и вызывать эпизодическое и незначительное повышение уровня кальция в плазме крови. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Необходимо прекратить прием тиазидного диуретика перед исследованием функций паращитовидных желез.

Повышение уровня ХС и ТГ в крови также может быть связано с терапией тиазидными диуретиками.

У некоторых пациентов применение тиазидных диуретиков может вызвать гиперурикемию и/или подагру. Поскольку лозартан снижает уровень мочевой кислоты, его комбинация с гидрохлоротиазидом уменьшает выраженность гиперурикемии, вызванной диуретиком.

Другие эффекты. У пациентов, применяющих тиазидные диуретики, реакции гиперчувствительности могут отмечать даже при отсутствии указаний на наличие аллергии или БА в анамнезе. Есть сообщения о развитии обострения или прогрессировании системной красной волчанки при применении тиазидных диуретиков.

Применение препарата может влиять на скорость психомоторных реакций.

Взаимодействия

Лозартан. в клинических исследованиях фармакокинетики не выявлено клинически значимых взаимодействий препарата с гидрохлоротиазидом, дигоксином, варфарином, циметидином, фенобарбиталом, кетоконазолом и эритромицином. сообщалось, что рифампин и флуконазол снижают уровень активного метаболита. клинические последствия этих взаимодействий не изучены.

Сочетание лозартана, как и других лекарственных средств, блокирующих ангиотензин II или его эффекты, с калийсберегающими диуретиками (например спиронолактон, триамтерен, амилорид), калийсодержащими добавками или солями калия может приводить к повышению уровня калия в плазме крови.

НПВП, в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных лекарственных средств. Поэтому гипотензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II может снижаться НПВП, в том числе ингибиторами ЦОГ-2.

У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек, которые принимали НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2), терапия антагонистами рецепторов ангиотензина II может служит причиной дальнейшего ухудшения функции почек. Эти эффекты обычно обратимы.

Гидрохлоротиазид. При одновременном применении тиазидных диуретиков с:

этанолом, барбитуратами и наркотическими анальгетиками — может повышаться риск развития ортостатической гипотензии;

гипогликемическими средствами (пероральные и инсулин) — может потребоваться коррекция дозы гипогликемических лекарственных средств;

другими антигипертензивными средствами — аддитивный эффект;

колестирамином и колестиполом — в присутствии анионных обменных смол всасывание гидрохлоротиазида нарушается. Разовые дозы колестирамина и колестипола связывают гидрохлоротиазид и уменьшают его всасывание в ЖКТ на 85 и 43% соответственно;

кортикостероидами, АКТГ — выраженное снижение уровня электролитов, в частности гипокалиемия;

прессорными аминами (например эпинефрин) — возможно уменьшение выраженности ответа на применение прессорных аминов, но этого недостаточно для того, чтобы исключить их применение;

миорелаксантами недеполяризующего типа действия (например тубокурарином) — возможно увеличение выраженности эффекта миорелаксанта;

литием — диуретики снижают почечный клиренс лития и повышают риск возникновения его токсического действия; их комбинированное применение не рекомендуется;

НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) — у некоторых пациентов при приеме НПВП, в том числе селективных ингибиторов ЦОГ-2, могут снижаться диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффекты диуретиков.

Влияние препарата на результаты лабораторных исследований. В связи с влиянием тиазидов на метаболизм кальция их прием может искажать результаты исследования функции паращитовидных желез.

Передозировка

Нет данных о специфическом лечении передозировки препарата. в случае передозировки терапию необходимо прекратить, а пациент должен находиться под наблюдением врача. если препарат принят недавно, необходимо вызвать рвоту и принять меры, направленные на устранение дегидратации, электролитных нарушений, печеночной комы и гипотензии. лечение симптоматическое и поддерживающее.

Лозартан. Данные о передозировке препарата у людей ограничены. Наиболее вероятными проявлениями передозировки являются гипотензия, тахикардия; брадикардия может быть следствием парасимпатической (вагусной) стимуляции. В случае симптоматической артериальной гипотензии показана поддерживающая терапия. Лозартан и его активный метаболит не выводятся путем гемодиализа.

Гидрохлоротиазид. Наиболее часто отмечаемые симптомы передозировки являются следствием дефицита электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратации из-за чрезмерного мочевыделения. При одновременном приеме сердечных гликозидов гипокалиемия может вызвать увеличение выраженности аритмии. Гидрохлоротиазид выводится путем гемодиализа, однако степень выведения не установлена.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °с.