Фармакологические свойства

Фармакодинамика. летрозол — нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогена); противоопухолевый препарат.

Летрозол угнетает ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома Р450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузальный период одноразовая доза летрозола, составляющая 0,1 мг или 0,5 мг, или 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в плазме крови (по сравнению с начальным уровнем) на 75–78 и 78% соответственно. Максимальное снижение достигается через 48–78 ч.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузальный период ежедневное применение летрозола в дозе 0,1–5 мг снижает уровень эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75–95% от начального уровня.

Летрозол — высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в период постменопаузы, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе 0,1–5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина не выявлено. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 нед терапии летрозолом в суточной дозе 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 и 5 мг не выявило какого-либо заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола.

У здоровых женщин в постменопаузе после одноразового применения летрозола в дозах 0,1; 0,5 и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток, получавших летрозол в суточной дозе 0,1–5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не определено. У пациенток, получавших летрозол, не выявлено изменений концентраций ЛГ и ФСГ в плазме крови и изменений функций щитовидной железы, которые оценивались по уровню ТТГ, Т ₄ и Т ₃ .

Фармакокинетика. Летрозол быстро и полностью всасывается в ЖКТ (средняя величина биодоступности составляет 99,9%). Прием пищи в незначительной мере снижает скорость абсорбции, поэтому летрозол можно применять независимо от еды.

Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет около 60% (преимущественно с альбумином — 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах — почти 80% от уровня в плазме крови. Летрозол быстро и полностью распределяется в тканях, в значительной степени метаболизируется с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.

Метаболический клиренс летрозола составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л/ч). Выявлено, что превращение летрозола в метаболит осуществляется под воздействием изоферментов CYP 3A4 и CYP 2A6 цитохрома P450. Образование небольшого количества других, пока что не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют незначительную роль в общей элиминации летрозола. Предполагаемый конечный Т _½ из плазмы крови составляет около 2 сут.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов. В исследованиях, которые проводились с участием добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), выявлено, что после одноразового приема летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика не изменялась. В подобном исследовании, проведенном с участием добровольцев с различным состоянием функции печени, установлено, что у лиц с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлда — Пью) средние значения AUC были на 37% выше, чем у здоровых лиц, но оставались в пределах того диапазона значений, которые отмечали у лиц без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики одноразовой дозы у больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (класс С по шкале Чайлда — Пью) определено увеличение AUC на 95% и Т _½ — на 187% соответственно по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. В связи с тем, что у пациентов, получавших дозы 5–10 мг/сут, не установлено повышения показателей токсичности, коррекция дозы в сторону ее снижения не обоснована, хотя пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врачей. Кроме того, не выявлено какого-либо действия нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составили 20–50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у пациентов с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

Показания

Терапия гормонзависимого распространенного рака молочной железы первой степени заболевания в постменопаузальный период. лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в период постменопаузы (естественной или вызванной искусственно), предварительно получавших терапию антиэстрогенами. адъювантная терапия гормонположительного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в период постменопаузы.

Расширенная адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в период постменопаузы, которым проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном. Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузальный период с локализованным гормонположительным раком молочной железы, с возможностью дальнейшего хирургического лечения в случае, когда до проведения терапии препаратом Летромара хирургическое лечение не было показано. Дальнейшая терапия после хирургического лечения должна соответствовать принятому стандарту для послеоперационного периода.

Применение

Взрослые и пациенты пожилого возраста. рекомендованная доза составляет 2,5 мг 1 раз в сутки ежедневно. при адъювантной и расширенной терапии лечение должно длиться на протяжении 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. после стандартной адъювантной терапии тамоксифеном наблюдение за больными и лечение препаратом летромара должно длиться 4 года или пока не наступит рецидив заболевания. у больных с метастазами терапию следует продолжать до тех пор, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. во время предоперационной подготовки рекомендуется регулярное наблюдение больных. для пациенток пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется.

Пациентки с нарушением функции печени и/или почек. Для пациенток с нарушением функции печени (класс А или В по шкале Чайлда — Пью) или почек (при клиренсе креатинина ≥10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или какому-либо компоненту препарата. эндокринный статус характерен для периода пременопаузы. беременность или период кормления грудью. больные с тяжелой печеночной недостаточностью (класс с по шкале чайлда — пью). предоперационное применение препарата, если статус рецепторов отрицательный или неизвестен.

Побочные эффекты

При оценке частоты возникновения различных побочных реакций использовали такие градации:

очень часто — ≥10%, часто — 1–10%, иногда — 0,1–1%, редко — 0,01–0,1%, очень редко — 0,01%, включая отдельные случаи.

Инфекции и инвазии: иногда — инфекции мочевыделительной системы.

Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования, включая кисты и полипы: иногда — боль в опухолевых очагах (пациенты с метастазами/неоадъювантная терапия).

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: иногда — лейкопения, тромбоцитопения.

Метаболические нарушения: часто — анорексия, повышение аппетита, гиперхолестеринемия; иногда — генерализованный отек, нарушение метаболизма липидов.

Нарушения со стороны психики: часто — депрессия; иногда — повышенное волнение (в том числе нервозность, раздражительность), тревожность.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; иногда — сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (в том числе парестезия, гипостезия), нарушение вкусового восприятия, острые цереброваскулярные нарушения.

Со стороны органа зрения: иногда — катаракта, раздражение слизистой оболочки глаза, помутнение зрения, тромбоз сетчатки, отслоение сетчатки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — ощущение сердцебиения, тахикардия, тромбофлебит (в том числе тромбофлебит поверхностных и глубоких вен), АГ, случаи сердечной ишемии при адъювантной терапии; независимо от причинной связи, отмечали такие побочные реакции: тромбоэмболические реакции, стенокардия, инфаркт миокарда и сердечная недостаточность. При расширенной адъювантной терапии определялись следующие побочные реакции: впервые диагностированная стенокардия или ухудшение ее течения, стенокардия, требующая хирургического вмешательства, инфаркт миокарда, тромбоэмболические нарушения, ишемический инсульт/транзиторные нарушения мозгового кровообращения; редко — легочная эмболия, легочная гипертензия, артериальный тромбоз, инсульт, аритмия, перикардит, цереброваскулярный инфаркт.

Со стороны системы дыхания: иногда — одышка, кашель, интерстициальные заболевания легких.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея; иногда — абдоминальная боль, стоматит, сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы: иногда — повышение уровня печеночных ферментов; очень редко — гепатит.

Со стороны кожи: часто — алопеция, повышенное потоотделение, сыпь (в том числе эритематозная, макулопапулезная, псориазоподобная и везикулярная сыпь); иногда — зуд, сухость кожи, крапивница; очень редко — ангиоэдема, анафилактические реакции, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия; часто — миалгия, боль в костях, остеопороз, переломы костей; иногда артрит.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда — частое мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы: иногда — вагинальные кровотечения, выделения или сухость, боль в молочных железах.

Общие нарушения: очень часто — приливы крови; часто — утомляемость (в том числе астения и тревожность, периферический отек, увеличение массы тела; иногда — повышение температуры тела, сухость слизистой оболочки, ощущение жажды, уменьшение массы тела.

Особые указания

Нет данных относительно применения летрозола у пациенток с клиренсом креатинина 10 мл/мин, поэтому перед назначением препарата следует оценить соотношение ожидаемого эффекта от лечения и потенциального риска.

Существуют данные о возникновении остеопороза и/или переломе костей при применении препарата. В связи с этим на протяжении терапии рекомендуется мониторинг состояния костной ткани.

Врачу следует обосновать необходимость применения соответствующей контрацепции женщинам репродуктивного возраста (включая женщин в предменопаузальный период или женщин, которые вступили в постменопаузальный период недавно) до подтверждения их постменопаузального статуса.

Препарат содержит лактозу, поэтому у пациентов с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции нельзя применять препарат.

Применение в период беременности и кормления грудью. Препарат противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Дети. Препарат не применяют в педиатрической практике.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Во время лечения летрозолом возможны побочные эффекты со стороны ЦНС (головокружение, сонливость, помутнение зрения), влияющие на скорость реакции, поэтому следует отказаться от управления транспортными средствами и работы со сложными механизмами.

Взаимодействия

Клинического опыта относительно применения препарата летромара в комбинации с другими противоопухолевыми средствами нет.

По результатам исследований, проведенных in vitro, летрозол угнетает активность изоферментов цитохрома Р450 — CYP 2А6 и CYP 2С19 (причем последнего — умеренно). Изофермент CYP 2А6 не играет большой роли в метаболизме лекарственных препаратов. В экспериментах in vitro показано, что летрозол, который применяется в концентрациях, в 100 раз превышающих равнозначные значения в плазме крови, не способен существенно угнетать метаболизм диазепама (субстрат для CYP 2С19). Таким образом, клинически значимые взаимодействия с изоферментом CYP 2С19 маловероятны. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и препаратов, которые метаболизируются преимущественно с участием вышеуказанных изоферментов, имеющих малый диапазон терапевтической концентрации.

При одновременном применении летрозола с циметидином или варфарином клинически значимого взаимодействия не установлено.

Не выявлено взаимодействия с бензодиазепином, барбитуратами, НПВП, фуросемидом, омепразолом.

Передозировка

В клинических исследованиях высшая разовая и многоразовая дозы летрозола, проверенные на здоровых добровольцах, составили 30 и 5 мг соответственно, последняя была проверена также в период постменопаузы у больных раком молочной железы. каждая из этих доз хорошо переносилась. нет никаких клинических подтверждений для индивидуальной дозы препарата, которая бы приводила к опасным для жизни симптомам.

Специфические методы лечения неизвестны, в случае передозировки терапия должна быть симптоматической и поддерживающей.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °c.