Фармакологические свойства

Фармакодинамика. лефлуномид — это болезнь-модифицирующее антиревматическое средство с антипролиферативными свойствами.

Механизм действия. A771726, активный метаболит лефлуномида, подавляет человеческий фермент дигидрооротатдегидрогеназы (ДГОДГ) и проявляет антипролиферативную активность.

Фармакокинетика. Лефлуномид быстро превращается в активный метаболит A771726 путем пресистемного метаболизма (открывание кольца) в стенках кишечника и печени. Уровни неизмененного лефлуномида в плазме крови определяли редко. Единственный метаболит, который выявлен в плазме крови, — A771726. Этот метаболит обусловливает главным образом всю активность лефлуномида в организме.

Всасывание. Всасывается 82–95% дозы лефлуномида. Время достижения C _max A771726 в плазме крови очень неодинаково: от 1 до 24 ч после разового применения. Лефлуномид можно принимать с пищей, поскольку объем всасывания при приеме препарата после еды и натощак похож. В связи с длительным T _½ A771726 (примерно 2 нед) для обеспечения быстрого достижения стабильного уровня A771726 применялась нагрузочная доза 100 мг в течение 3 сут. Установлено, что без применения нагрузочной дозы для достижения стабильной концентрации в плазме крови может потребоваться почти 2 мес приема препарата. Исследования, в которых изучали различные дозировки препарата, показали, что фармакокинетические параметры A771726 являются линейными при применении препарата в диапазоне доз 5–25 мг.

В этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с концентрацией A771726 в плазме крови и с суточной дозой лефлуномида. При использовании дозы 20 мг/сут средняя концентрация A771726 в плазме крови в стадии насыщения составляет около 35 мкг/мл. В стадии насыщения концентрация A771726 в плазме крови в 33–35 раз выше по сравнению с таковой при однократном применении.

Распределение. В плазме крови человека A771726 почти полностью связывается с белком (альбумином). Несвязанная фракция A771726 составляет около 0,62%. Связывание A771726 является линейным в пределах терапевтических доз. Связывание A771726 оказалось несколько слабее и более вариативным в плазме крови пациентов с ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью. Экстенсивное связывание A771726 с белком может привести к вытеснению других веществ, которые в значительной степени связываются с белками. Однако результаты исследования взаимодействия при связывании с белками в условиях in vitro с применением варфарина в клинически целесообразных дозах взаимодействия не проявили. Подобные исследования показали, что ибупрофен и диклофенак не вытесняли A771726, в то время как в присутствии толбутамида несвязанная фракция A771726 увеличивалась в 2–3 раза. A771726 вытеснял ибупрофен, диклофенак и толбутамид, однако несвязанная фракция этих средств увеличивалась только на 10–50%. Нет свидетельств о том, что эти эффекты имеют клиническое значение. При значительном связывании с белками A771726 имеет низкий очевидный объем распределения (около 11 л). Преимущественного поглощения эритроцитами не выявлено.

Метаболизм. Лефлуномид метаболизируется до одного основного (A771726) и многих второстепенных метаболитов, включая ТФМА (4-трифторметиланилин). Метаболическая биотрансформация лефлуномида на A771726 и следующий метаболизм A771726 не контролируются одним определенным ферментом и, как было показано, происходит в микросомных и цитозольных клеточных фракциях. Результаты исследований взаимодействия с применением циметидина (неспецифического ингибитора цитохрома P450) и рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P450) указывают на то, что в условиях in vivo ферменты CYP участвуют в метаболизме лефлуномида только в незначительной степени.

Выведение. Выведение A771726 происходит медленно и характеризуется очевидным клиренсом 31 мл/ч. У пациентов T _½ составляет около 2 нед. После применения меченной радионуклидом дозы лефлуномида радиоактивность в одинаковом объеме наблюдалась в кале, вероятно, за счет билиарного выведения, и в моче. A771726 продолжал определяться в моче и кале через 36 сут после однократного приема. Основными метаболитами, которые выводились с мочой, были глюкурониды лефлуномида (главным образом в образцах, отобранных в течение первых суток (0–24 ч) после приема препарата) и производное оксалиновой кислоты A771726. Основным компонентом, который выводился с калом, был A771726.

Выявлено, что у человека пероральное применение суспензии порошкообразного активированного угля или колестирамина приводит к быстрому и значительному увеличению скорости выведения A771726 и снижению его концентрации в плазме крови (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА). Считается, что это достигается за счет механизма желудочно-кишечного диализа и/или приостановления печеночного метаболического цикла.

Фармакокинетика при почечной недостаточности. Фармакокинетика A771726 у пациентов, получавших длительный перитонеальный диализ (ДПД), оказалась подобна таковой у здоровых добровольцев. Более быстрое выведение A771726 наблюдалось у лиц, которые получали гемодиализ, не ассоциировалось с экстрагированием лекарственного средства из диализата.

Фармакокинетика при печеночной недостаточности. По лечению пациентов с печеночной недостаточностью данных нет. Активный метаболит A771726 в значительной степени связывается с белками и выводится за счет печеночного метаболизма и секреции с желчью. Эти процессы могут нарушаться вследствие дисфункции печени.

Фармакокинетика у педиатрических пациентов. У пациентов с массой тела ≤40 кг отмечают меньшее системное действие (определяется как C _ss ) A771726 по сравнению со взрослыми пациентами с ревматоидным артритом.

Фармакокинетика у лиц пожилого возраста. Данные о фармакокинетике у лиц пожилого возраста (65 лет) ограничены, однако соответствуют данным о фармакокинетике у взрослых людей молодого возраста.

Показания

Лечение болезнь-модифицирующими антиревматическими средствами (бмарс) активной фазы ревматоидного артрита у взрослых. лечение активной фазы псориатического артрита у взрослых. недавно полученное или одновременное лечение гепатотоксическими или гематотоксическими бмарс (например метотрексатом) может приводить к повышению риска серьезных побочных реакций; таким образом, начало лечения лефлуномидом следует тщательно рассматривать с учетом польза/риск. кроме этого, переход с лефлуномида на другой бмарс без проведения процедуры выведения (см. особые указания) также может повышать риск серьезных побочных реакций, даже после длительного периода после перехода.

Применение

Лефлуномид назначают как бмарс. лечение лефлуномидом должен назначать и контролировать специалист с опытом терапии ревматоидного и псориатического артрита.

Одновременно и с одинаковой периодичностью следует контролировать уровень АлАТ или глутамопирруваттрансферазы (ГПТФ) плазмы крови, выполнять развернутый анализ крови, включая дифференциальный анализ лейкоцитов и тромбоцитов:

• до начала применения лефлуномида;
• 1 раз в 2 нед в течение 6 мес лечения;
• 1 раз в 8 нед после проведения лечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Таблетки следует глотать не разжевывая, запивая водой. Степень абсорбции лефлуномида не зависит от приема пищи.

Ревматоидный артрит:

• насыщающая доза составляет 100 мг 1 раз в сутки в течение первых трех дней;
• поддерживающая доза составляет от 10* до 20 мг 1 раз в сутки.

*При необходимости применения дозы 10 мг следует принимать таблетки с соответствующим содержанием действующего вещества.

Псориатический артрит:

• насыщающая доза составляет 100 мг 1 раз в сутки в течение первых 3 дней;
• поддерживающая доза составляет 20 мг 1 раз в сутки.

Терапевтический эффект начинает проявляться через 4–6 нед от начала лечения и может усиливаться в течение 4–6 мес от начала лечения.

Пациенты в возрасте старше 65 лет: коррекции дозы не требуется.

Пациенты с умеренной почечной недостаточностью: коррекции дозы не требуется.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к лефлуномиду (особенно при наличии в анамнезе синдрома стивенса — джонсона, токсический эпидермальный некролиз, полиформная эритема), к основному активному метаболиту терифлунамиду или другим компонентам препарата;нарушение функции печени;тяжелые иммунодефицитные состояния (в том числе вич-инфекция);выраженные нарушения функции костного мозга или выраженная анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения вследствие других причин (кроме ревматоидного или псориатического артрита);инфекции тяжелого течения;умеренная или тяжелая почечная недостаточность (из-за незначительного опыта клинических наблюдений у этой группы больных);тяжелая гипопротеинемия (в том числе при нефротическом синдроме);период беременности;период кормления грудью;применение у женщин репродуктивного возраста, не использующих надежной контрацепции в период и после лечения, в случае, если уровень активного метаболита в плазме крови составляет более 0,02 мг/л.

Необходимо исключить возможность беременности перед началом лечения лефлуномидом!

Побочные эффекты

Инфекции и инвазии: разного рода инфекции (в том числе ринит, бронхит, пневмония); оппортунистические инфекции; тяжелые инфекции, включая сепсис (в том числе с летальным исходом).

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (кисты и полипы): повышенный риск развития злокачественных новообразований, в частности лимфопролиферативных заболеваний, повышается при применении с иммуносупрессивными лекарственными средствами.

Со стороны крови: лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, эозинофилия, агранулоцитоз.

Предыдущее, сопутствующее или последующее применение потенциально миелотоксичных препаратов может быть связано с большей степенью риска гематологических эффектов.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции легкой степени; анафилактические/анафилактоидные реакции тяжелой степени, васкулит (включая кожный некротизирующий васкулит).

Со стороны обмена веществ: повышение уровня КФК, гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, повышение уровня ЛДГ, снижение содержания мочевой кислоты (гипоурикемия).

Психические нарушения: тревожное состояние.

Со стороны нервной системы: парестезии, головная боль, головокружение, периферические нейропатии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: интерстициальное заболевание легких (включая интерстициальный пневмонит), в том числе случаи с летальным исходом, легочная гипертензия.

Со стороны пищеварительного тракта: диарея, тошнота, рвота, боль в животе, поражение слизистой оболочки ротовой полости (стоматит, язвы), нарушение вкуса, панкреатит, колиты (включая микроскопический колит, лимфоцитарный колит и коллагенозный колит).

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных ферментов (АлАТ, гамма-глутатионтрансферазы и ЩФ), гипербилирубинемия, гепатит, желтуха, холестаз, тяжелые поражения печени (печеночная недостаточность или острый некроз печени, в том числе с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: повышенное выпадение волос, экзема, кожные высыпания (в том числе макулопапулезная сыпь), зуд, сухость кожи, крапивница, полиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, кожная красная волчанка, псориаз пустулезный или обострение псориаза, синдром гиперчувствительности с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны костно-мышечной системы: тендосиновит, разрыв сухожилий.

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: снижение концентрации сперматозоидов (обратимое), снижение общего количества и подвижности сперматозоидов.

Общие нарушения: анорексия, потеря массы тела (как правило, незначительная), астения.

Особые указания

Не рекомендуется одновременное применение гепато- или гематотоксичных бмарс (например метотрексата).

Активный метаболит лефлуномида, A771 726, имеет длительный T _½ , который, как правило, составляет 1–4 нед. Могут возникать серьезные нежелательные эффекты (например гепатотоксические, гематотоксические или аллергические реакции, см. ниже) даже в том случае, если лечение лефлуномидом приостановлено. Таким образом, при возникновении таких токсических явлений или по любой другой причине следует провести процедуру выведения. Эту процедуру можно повторять в зависимости от клинической необходимости.

Процедуры выведения и другие рекомендуемые действия в случае желательной или незапланированной беременности приведены в разделе Беременность.

Реакции со стороны печени. Сообщалось о редких случаях тяжелой формы повреждения печени, включая таковые с летальным исходом, которые регистрировали во время лечения лефлуномидом. Большинство этих случаев возникало в течение первых 6 мес лечения. Часто отмечали одновременное лечение другими гепатотоксичными лекарственными средствами. Считается целесообразным осуществление мониторинга строгого соблюдения рекомендаций.

Уровень АлАТ (ГПТФ) следует проверять перед началом применения лефлуномида, а также с такой же регулярностью, как и проведение развернутого анализа крови (1 раз в 2 нед), в течение первых 6 мес лечения и каждые 8 нед после его окончания.

При повышении уровня АлАТ (ГПТФ) в 2–3 раза выше верхней границы нормы следует рассматривать возможность снижения дозы с 20 мг до 10 мг и еженедельно осуществлять мониторинг. Если повышение уровня АлАТ (ГПТФ) более чем в 2 раза выше верхней границы нормы продолжается или если происходит повышение уровня АлАТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы, то прием лефлуномида следует прекратить и начать процедуру выведения. Рекомендуется продолжать мониторинг печеночных ферментов после прекращения лечения лефлуномидом до нормализации уровня печеночных ферментов.

В связи с возможным возникновением дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется избегать употребления алкоголя во время лечения лефлуномидом.

Гематологические реакции. Вместе с контролем уровня АлАТ, перед началом лечения лефлуномидом, а также 1 раз в 2 нед в течение первых 6 мес терапии и 1 раз в 8 нед после ее окончания рекомендуется проводить развернутый анализ крови, включая дифференциальный анализ лейкоцитов и тромбоцитов.

У пациентов с предварительно существующей анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у больных с нарушением функции костного мозга или у пациентов с риском развития угнетения функции костного мозга существует повышенный риск гематологических расстройств. При возникновении таких эффектов следует рассматривать возможность выведения с целью снижения уровня A771 726 в плазме крови.

При возникновении тяжелых гематологических эффектов, включая панцитопению, прием препарата и любое одновременное миелосупрессивное лечение необходимо прекращать и начинать процедуру выведения лефлуномида.

Переход на другие методы лечения. Поскольку лефлуномид на долгое время остается в организме, переход на другой БМАРС (например метотрексат) без проведения процедуры выведения может повысить вероятность возникновения дополнительных рисков даже после длительного периода после перехода (то есть кинетического взаимодействия, токсического действия на органы).

Также недавно перенесенное лечение гепато- или гематотоксичными лекарственными средствами (например метотрексатом) может приводить к усилению побочных действий; таким образом, начало лечения лефлуномидом необходимо тщательно взвешивать с учетом аспекта пользы/риска, а на начальном этапе после перехода рекомендуется тщательный мониторинг.

Со стороны кожи. В случае язвенного стоматита прием лефлуномида следует прекратить.

Сообщалось об очень редких случаях синдрома Стивенса — Джонсона или токсического эпидермального некролиза у пациентов, лечившихся лефлуномидом. Как только возникают реакции со стороны кожи и/или слизистой оболочки, которые дают повод для подозрения развития таких тяжелых реакций, прием препарата Лефно и любых других лекарственных средств, которые предположительно могут быть связаны с возникновением этих реакций, следует прекратить и немедленно начать процедуру выведения лефлуномида. В таких случаях важное значение имеет полное выведение, а повторное применение лефлуномида противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Инфекционные заболевания. Известно, что лекарственные средства с иммуносупрессивными свойствами, подобные лефлуномиду, могут вызвать у пациентов большую склонность к инфекционным заболеваниям, включая оппортунистические инфекционные заболевания. Инфекционные заболевания могут быть более серьезными и, таким образом, требовать раннего и интенсивного лечения. В случае возникновения тяжелых неконтролируемых инфекционных заболеваний могут потребоваться приостановка лечения лефлуномидом и проведение процедуры выведения.

Сообщалось о редких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоцеребральной дистрофии у пациентов, получавших лефлуномид вместе с другими иммуносупрессивными средствами.

Пациенты с туберкулиновой реактивностью должны подлежать тщательному мониторингу из-за риска реактивации туберкулеза.

Со стороны дыхательной системы. Сообщалось об интерстициальном легочном процессе при лечении лефлуномидом (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Интерстициальный легочный процесс представляет собой потенциально летальное расстройство, которое может возникать в острой форме во время терапии. Такие симптомы со стороны легких, как кашель и затрудненное дыхание, могут быть причиной прекращения терапии и, в зависимости от ситуации, проведения дальнейшего обследования.

АД. АД следует контролировать перед началом лечения лефлуномидом и периодически после его проведения.

Период «ожидания». Можно ожидать, что концентрация А771 726 в плазме крови составит 0,02 мг/л в течение длительного периода. Считается, что его концентрация снижается до уровня 0,02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом.

Впервые концентрацию А771 726 в плазме крови измеряют по истечении 2-летнего периода ожидания.

Повторно концентрацию А771 726 в плазме крови определяют как минимум через 14 дней. Если оба значения 0,02 мг/л, не ожидается тератогенного риска.

Процедура элиминации (выведение). После прекращения лечения лефлуномидом назначают:

• колестирамин по 8 г перорально 3 раза в сутки в течение 11 дней;
• как альтернативу — перорально по 50 г активированного угля, измельченного в порошок, принимать 4 раза в сутки в течение 11 дней.

Продолжительность процедуры может меняться в зависимости от клинических или лабораторных показателей.

Независимо от выбранного способа элиминации препарата к моменту оплодотворения следует дважды, с интервалом не менее 14 дней, определять концентрацию А771 726 в плазме крови, после чего подождать с оплодотворением в течение 45 дней с момента, когда в анализе впервые зафиксирована концентрация А771 726 0,02 мг/л. Женщинам репродуктивного возраста следует сообщить, что перед наступлением беременности необходимо подождать 2 года после отмены препарата. Если период ожидания примерно 2 года при условии надежной контрацепции признан неприемлемым, то необходимо рекомендовать проведение процедуры элиминации.

И колестирамин, и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестагенов, поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не дают 100% гарантии в период элиминации. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

Репродукция (рекомендации для мужчин). Пациентам мужского пола следует осознавать возможность токсического действия на плод с их стороны. Также во время лечения лефлуномидом следует обеспечивать надежную контрацепцию.

Специальных данных о риске токсического действия на плод со стороны мужчины нет, однако для минимизации любого возможного риска мужчинам, желающим стать отцом, следует рассмотреть возможность прекращения приема лефлуномида и колестирамина в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 11 сут или 50 г активированного порошкообразного угля 4 раза в сутки в течение 11 сут.

В любом случае сначала определяют концентрацию A771 726 в плазме крови. После этого концентрацию A771 726 в плазме крови следует повторно измерять минимум через 14 дней. Если оба значения концентрации в плазме крови 0,02 мг/л, а также после периода ожидания по крайней мере 3 мес, риск токсического действия на плод очень низкий.

Пациенты пожилого возраста. Для пациентов в возрасте старше 65 лет нет необходимости в коррекции дозы.

Лактоза. В состав препарата входит лактоза. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.

Крахмал кукурузный. В состав препарата входит крахмал кукурузный, поэтому его не следует назначать больным целиакией (глютеновая энтеропатия).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. В случае возникновения такого побочного эффекта, как головокружение, может нарушиться способность пациента концентрировать внимание и адекватно реагировать. В подобных случаях пациенту следует воздержаться от управления автомобилем и работы с механизмами.

Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Есть подозрения на то, что активный метаболит лефлуномида, А771 726, вызывает тяжелые дефекты развития плода при применении препарата в период беременности.

Препарат противопоказан в период беременности!

Не назначают женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надежной контрацепции в период лечения или после него при условии, что уровень активного метаболита составляет 0,02 мг/мл.

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции в течение 2 лет после окончания лечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) или до 11 дней после окончания лечения.

Необходимо исключить беременность перед началом лечения лефлуномидом!

Больную следует предупредить, что в случае задержки менструации или при наличии других признаков, указывающих на наступление беременности, она должна немедленно сообщить об этом врачу для установления беременности. Если тест окажется положительным, врач должен взвесить риск, которому может подвергнуться беременная, принимая препарат, и сообщить об этом пациентке. При первой задержке месячных возможно снизить риск для плода в связи с приемом лефлуномида путем назначения процедуры элиминации лефлуномида из организма.

Женщинам, которые принимают лефлуномид и желают забеременеть, рекомендуют выполнить одну из процедур элиминации (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) лефлуномида с целью максимального снижения возможного токсического воздействия А771 726 на плод (концентрация А771 726 0,02 мг/л считается связанной с минимальным риском для плода).

Период кормления грудью. Лефлуномид и его метаболиты могут попадать в грудное молоко. В связи с этим женщинам, которые кормят грудью, противопоказан прием лефлуномида.

Дети. Препарат не назначают детям (эффективность и безопасность применения при ювенильном ревматоидном артрите не установлены).

Взаимодействия

Усиление побочных явлений возможно в случаях недавнего предшествующего, а также одновременного с лефно применения гепато- или гематотоксичных препаратов, а также при приеме этих препаратов после лечения без учета периода, необходимого для полной элиминации препарата из организма. таким образом, на начальном этапе после перехода рекомендуется осуществление более тщательного мониторинга уровня печеночных ферментов и гематологических параметров.

Применение колестирамина или активированного угля приводит к быстрому и значительному снижению концентрации активного метаболита лефлуномида. Считается, что это обусловлено нарушением рециркуляции А771 726 в печени и тонкой кишке и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа.

При одновременном применении лефлуномида (в дозе 10–20 мг/сут) с метотрексатом (в дозе 10–25 мг/нед) отмечали повышение уровня печеночных ферментов в 2–3 раза.

Рекомендуется, чтобы пациенты, которые принимают лефлуномид, не получали лечение колестирамином или порошкообразным активированным углем, поскольку это приводит к быстрому и значительному снижению концентрации A771 726 (активного метаболита лефлуномида) в плазме крови. Считается, что механизм этого явления обусловлен приостановлением печеночного метаболического цикла и/или желудочно-кишечным диализом A771 726.

Пациенты, которые получали лечение препаратами группы НПВП и/или ГКС до начала лечения препаратом Лефно, могут продолжать их прием одновременно с Лефно.

Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, точно неизвестны.

При одновременном применении лефлуномида и метотрексата отмечают повышение уровня печеночных ферментов.

Имеются сообщения об увеличении протромбинового времени при применении лефлуномида в сочетании с варфарином.

Назначение лефлуномида одновременно с противомалярийными препаратами, которые применяют для лечения ревматизма (хлорхинолоны, гидроксихлорхинолоны), препаратами золота (перорально или в/м), D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммуносупрессивными препаратами (циклоспорин, метотрексат), до сих пор изучено недостаточно.

Данные о несовместимости лефлуномида с другими препаратами отсутствуют.

Исследования in vitro свидетельствуют, что A771 726 ингибирует активность цитохрома P450 2C9 (CYP 2C9). При одновременном применении лефлуномида и НПВП, которые метаболизируются CYP 2C9, влияния на безопасность не зафиксировано. Рекомендуется принятие мер безопасности в случае, когда лефлуномид принимают со средствами (отличными от НПВП), которые метаболизируются CYP 2C9, такими как фенитоин, толбутамид, варфарин и фенпрокумон.

Вакцинация. Клинических данных об эффективности и безопасности вакцинации в период приема лефлуномида нет, однако вакцинация живыми вакцинами не рекомендуется. Длительный T _½ препарата требует определения сроков, когда применение живой вакцины может быть разрешено после прекращения лечения лефлуномидом.

Передозировка

Симптомы: боль в животе, рвота, тошнота, диарея, повышение биохимических показателей функции печени, анемия, лейкопения, зуд и сыпь.

Лечение: рекомендуется для ускорения выведения (элиминации) препарата из организма употреблять перорально колестирамин или активированный уголь. Продолжительность терапии определяется индивидуально в зависимости от клинической картины.

Процедуру элиминации можно повторять при наличии клинических показаний.

Нет необходимости в проведении гемодиализа или хронического перитонеального диализа, поскольку в исследованиях показано, что первичный метаболит лефлуномида А771 726 не диализируется.

Условия хранения

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °c.