Фармакологические свойства

Фармакодинамика. лозартан калия — антагонист рецепторов ангиотензина ii (типа ат1). ангиотензин ii, образующийся из ангиотензина i при реакции с участием апф (кининазы ii), является мощным вазоконстриктором, первичным вазоактивным гормоном ренин-ангиотензиновой системы и важным компонентом патофизиологических механизмов аг. ангиотензин ii также связывается с рецептором ат1, который выявлен во многих тканях (гладких мышцах сосудов, надпочечниках, почках и сердце), определяя ряд важных биологических эффектов, в том числе вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. ангиотензин ii также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток.

Лозартан и его активный метаболит карбоксильная кислота блокируют все физиологически значимые влияния ангиотензина II независимо от источника или пути синтеза.

Лозартан селективно связывается с рецептором АТ ₁ , не связывается и не блокирует другие рецепторы гормонов или ионные каналы.

Более того, лосартан не подавляет АПФ (кининазу II) — фермент, который способствует распаду брадикинина. Вследствие этого эффекты, непосредственно не связанные с блокадой рецептора АТ ₁ , такие как усиление влияния, медиатором которого является брадикинин, не ассоциированы с применением лозартана.

При применении лозартана устранение отрицательной обратимой реакции ангиотензина II на секрецию ренина приводит к повышению активности ренина в плазме крови. Такое повышение активности приводит к повышению уровня ангиотензина II в плазме крови. Хотя происходит такой рост, антигипертензивная активность и супрессия концентрации альдостерона в плазме крови сохраняются, что свидетельствует об эффективной блокаде рецепторов ангиотензина II. После отмены лозартана активность ренина в плазме крови и показатели уровней ангиотензина II в течение 3 дней возвращаются к исходным значениям.

Как лосартан, так и его основной метаболит имеют более высокое сродство к АТ ₁ -рецепторам, чем АТ ₂ . Активный метаболит в 10–40 раз активнее, чем лосартан.

Фармакокинетика. После перорального приема лосартан хорошо абсорбируется и подвергается метаболическим превращениям первого прохождения. Системная биодоступность составляет около 33%. Почти 14% пероральной дозы лозартана превращается в активный карбоксильный метаболит. C _max лозартана и его активного метаболита достигается через 1 и 3–4 ч соответственно. Лозартан и активный метаболит интенсивно связываются с белками плазмы крови, главным образом с альбумином. Т _½ лозартана составляет 2 ч, активного метаболита — 6–9 ч. Фармакокинетика лозартана и активного метаболита является линейной для пероральных доз лозартана до 200 мг и не изменяется со временем. Лозартан и активный метаболит аккумулируют в плазме крови в случае повторного приема дозы 1 раз в сутки. Около 4% дозы выводится в неизмененном виде с мочой и около 6% — в виде активного метаболита. Билиарная экскреция препарата составляет определенную часть элиминации лозартана и его активного метаболита — около 35% дозы попадает в мочу и почти 58% — в кал.

Пациенты пожилого возраста. Достоверных изменений фармакокинетических характеристик у пациентов пожилого возраста с АГ по сравнению с молодыми пациентами не выявлено.

Пол. Концентрации лозартана в плазме крови у женщин с АГ в 2 раза превышали данные показатели у мужчин. Зависимости концентрации активного метаболита от пола не выявлено.

Нарушение функции печени и почек. Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени в 1,7–5 раз превышают эти показатели у пациентов с неизмененной функцией печени.

Концентрации лозартана в плазме крови пациентов с клиренсом креатинина 10 мл/мин не отличались от таковых у здоровых пациентов. AUC у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек в 2 раза превышала AUC лозартана пациентов с нормальной функцией почек. Плазменные концентрации активного метаболита лозартана при этом оставались неизменными. Лозартан и его активный метаболит невозможно вывести с помощью гемодиализа.

Фармакокинетика у детей. Активный метаболит лозартана образуется у пациентов всех возрастных групп. Показатели фармакокинетики лозартана после перорального применения аналогичные у новорожденных и детей в возрасте от 2 лет, детей дошкольного, школьного возраста и подростков. Фармакокинетические показатели метаболита зависят более от возрастной группы, особенно при сравнении детей дошкольного возраста и подростков. Экспозиция у новорожденных и детей в возрасте до 2 лет является сравнительно высокой.

Показания

Лечение эссенциальной гипертензии у взрослых, а также у детей в возрасте от 6 лет.лечение заболевания почек у взрослых пациентов с аг и сахарным диабетом ii типа с протеинурией ≥0,5 г/сут — как часть ад.лечение хронической сердечной недостаточности (у пациентов в возрасте старше 60 лет) в случаях, когда применение ингибиторов апф считается невозможным вследствие непереносимости (особенно при кашле) или при наличии противопоказаний. пациентам с сердечной недостаточностью, состояние которых при приеме ингибиторов апф является стабильным, назначение препарата клосарт нецелесообразно. у пациента фракция выброса левого желудочка должна составлять ≤40%, состояние должно быть клинически стабильным, также пациенту следует придерживаться установленного режима лечения по хронической сердечной недостаточности.снижение риска развития инсульта у взрослых пациентов с аг и гипертрофией левого желудочка, которая подтверждена экг.

Применение

Таблетки принимать независимо от приема пищи, запивая 1 стаканом воды.

АГ. Для большинства больных начальная и поддерживающая доза препарата Клосарт составляет 50 мг 1 раз в сутки. Максимальный антигипертензивный эффект достигается на 3–6-й неделе после начала лечения. Для некоторых пациентов может оказаться благоприятным повышение дозы препарата до 100 мг 1 раз в сутки (утром).

Клосарт можно применять в сочетании с другими антигипертензивными препаратами, особенно с диуретиками (например гидрохлоротиазидом).

Пациенты с АГ, сахарным диабетом II типа и протеинурией (≥0,5 г/сут). Обычно начальная доза препарата Клосарт составляет 50 мг 1 раз в сутки. Дозу можно повысить до 100 мг 1 раз в сутки в зависимости от того, каковы показания АД через 1 мес после начала лечения. Клосарт можно применять вместе с другими антигипертензивными средствами (диуретиками, блокаторами кальциевых каналов, блокаторами α- или β-рецепторов, препаратами центрального действия), а также с инсулином и другими гипогликемическими средствами (например сульфонилмочевина, глитазоны и ингибиторы глюкозидазы).

Сердечная недостаточность. Обычно начальная доза лозартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью составляет 12,5 мг 1 раз в сутки. Как правило, доза титруется с недельным интервалом (то есть 12,5; 25; 50 мг/сут) до обычной поддерживающей дозы 50 мг (1 таблетка Клосарт 50 мг) 1 раз в сутки в зависимости от индивидуальной переносимости.

Снижение риска развития инсульта у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка, документально подтверждено с помощью ЭКГ. Обычно начальная доза составляет 50 мг 1 раз в сутки. В зависимости от изменений уровня АД может быть необходимым назначение гидрохлоротиазида в низкой дозе и/или дозу лозартана следует повысить до 100 мг 1 раз в сутки.

Отдельные группы пациентов

Применение у пациентов со сниженным ОЦК. У пациентов со сниженным ОЦК (например вследствие применения высоких доз диуретиков) начинать терапию следует с дозы 25 мг 1 раз в сутки.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью и больных, находящихся на гемодиализе. При назначении препарата Клосарт пациентам с нарушением функции почек, а также пациентам, которым проводят гемодиализ, начальной коррекции дозы не требуется.

Применение у пациентов с нарушением функции печени в анамнезе. Для пациентов с нарушением функции печени в анамнезе следует рассмотреть вопрос о назначении препарата в низшей дозе. Нет опыта лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, поэтому Клосарт противопоказан этой группе больных.

Применение у детей в возрасте старше 6 лет. Для детей, которые могут глотать таблетки и у которых масса тела 20 кг и 50 кг, рекомендуемая доза составляет 25 мг 1 раз в сутки. В исключительных случаях дозу можно повысить до максимальной — 50 мг 1 раз в сутки. Дозу следует корректировать в зависимости от изменений уровня АД.

У пациентов с массой тела 50 кг рекомендуемая доза составляет 50 мг 1 раз в сутки. В исключительных случаях дозу можно повысить до максимальной — 100 мг 1 раз в сутки. Применение доз, превышающих 1,4 мг/кг (или более 100 мг) в сутки, у детей не изучали.

Клосарт не рекомендуется применять у детей с нарушением функции печени.

Клосарт также не рекомендуется применять детям со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) 30 мл/мин/1,73 м ² , поскольку нет соответствующих данных относительно применения.

Применение у пациентов в возрасте старше 75 лет. Терапию следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки. Коррекции дозы обычно не требуется.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу и любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.тяжелые нарушения функции печени.беременные или женщины, планирующие беременность (см. применение в период беременности и кормления грудью).одновременное применение лозартана и алискирена у пациентов с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (скф 60 мл/мин/1,73 м2) противопоказано (см. применение, особые указания, взаимодействия).

Побочные эффекты

Со стороны нервной системы: головокружение, сонливость, головная боль, бессонница, мышечные судороги, парестезии, инсульт, мигрень, дисгевзия.

Со стороны органа слуха и лабиринта: вертиго, звон в ушах.

Со стороны психики: депрессия.

Со стороны сердца: пальпитация, синкопе, стенокардия, тахикардия, фибрилляция предсердий.

Со стороны сосудистой системы: симптоматическая гипотензия (особенно у пациентов с внутрисосудистой дегидратацией, например, пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью или при лечении диуретиками в высоких дозах), дозозависимый ортостатический эффект.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диспепсия, запор, диарея, панкреатит, тошнота, рвота.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, нарушение функции печени.

Со стороны респираторной системы: кашель, одышка, ринорея, синусит, фарингит, инфекция верхних дыхательных путей.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: изменения функции почек, включая почечную недостаточность у пациентов группы риска (такие изменения функции почек могут быть обратимыми при прекращении терапии), инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия, тромбоцитопения.

Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения препарата: астения/слабость, недомогание, отеки, гриппоподобные симптомы.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница, зуд, сыпь, фоточувствительность, эритродермия.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в спине, миалгия, артралгия, рабдомиолиз.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция/импотенция.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции, ангионевротический отек, включая отек гортани и голосовой щели, что приводит к обструкции дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка); у некоторых пациентов в анамнезе отмечали ангионевротический отек, связанный с применением других препаратов, в том числе ингибиторов АПФ; васкулит, включая пурпуру Шенлейна — Геноха.

Лабораторные показатели: гипогликемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, повышение уровня АлАТ, повышение уровня мочевины в крови, креатинина в плазме крови.

Особые указания

Беременность. в период беременности противопоказано применение антагонистов рецепторов ангиотензина ii. пациентки, получающие антагонисты рецепторов ангиотензина ii и планирующие беременность, должны перейти на антигипертензивные лекарственные средства, которые имеют установленный профиль безопасности для применения в период беременности. при установлении беременности лечение антагонистами рецепторов ангиотензина ii необходимо срочно прекратить и при необходимости начать альтернативное лечение (см. противопоказания и применение в период беременности и кормления грудью).

Гиперчувствительность. Ангионевротический отек. Во время приема препарата у пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе (отеки лица, губ, горла и/или языка) следует постоянно контролировать общее состояние.

Артериальная гипотензия и водно-электролитный дисбаланс. Симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после применения первой дозы или ее повышения, может возникать у пациентов со сниженным ОЦК или дефицитом натрия, вызванными применением сильных диуретиков, диетическим ограничением употребления соли, диареей или рвотой. Такие состояния требуют коррекции перед началом лечения лосартаном или снижения начальной дозы препарата. Такие же рекомендации касаются детей в возрасте старше 6 лет.

Электролитный дисбаланс. Электролитный дисбаланс часто отмечают у пациентов с нарушением функции почек (с/без сахарного диабета), что следует принимать во внимание. Следует также тщательно контролировать концентрацию калия (возможность гиперкалиемии) в плазме крови, а также показатели клиренса креатинина, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью и клиренсом креатинина 30–50 мл/мин.

Не рекомендуется одновременное применение лозартана и калийсберегающих диуретиков, добавок калия и заменителей соли, содержащих калий.

Нарушение функции печени. Учитывая фармакокинетические данные, указывающие на существенное повышение концентрации лозартана в плазме крови больных циррозом печени, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы для пациентов с наличием в анамнезе нарушений функции печени. Нет опыта применения препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Препарат не рекомендуется для применения у детей с нарушениями функции печени.

Нарушение функции почек. Сообщалось о возникновении изменений функции почек, включая почечную недостаточность, которые связывали с подавлением ренин-ангиотензиновой системы (особенно у пациентов с зависимостью функции почек от ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), то есть пациенты с тяжелыми нарушениями функции сердца или уже существующими нарушениями функции почек).

Препараты, влияющие на РААС, могут вызывать повышение уровня мочевины и креатинина в плазме крови у больных с двусторонним стенозом почечных артерий, со стенозом почечных артерий или со стенозом артерии единственной почки.

Эти изменения в функции почек могут быть обратимыми после прекращения терапии. Следует с осторожностью применять Клосарт у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или со стенозом артерии единственной почки.

Применение у детей с нарушением функции почек. Препарат не рекомендуется для применения у детей с СКФ 30 мл/мин/1,73 м ² , поскольку нет соответствующих данных по применению.

В период применения препарата Клосарт следует регулярно проверять функцию почек, поскольку возможно ее ухудшение. Особенно это касается ситуаций, когда Клосарт применяют при наличии других патологических состояний (лихорадка, дегидратация), которые могут влиять на функцию почек.

Одновременное применение препарата Клосарт и ингибиторов АПФ ухудшает функцию почек, поэтому такая комбинация не рекомендуется.

Трансплантация почки. Нет опыта относительно безопасности применения лозартана у пациентов, которым только проведено трансплантацию почки.

Первичный гиперальдостеронизм. У пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не отмечают эффекта при применении препаратов, действующих путем ингибирования ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому Клосарт не рекомендуется для этой группы пациентов.

Заболевания коронарных артерий и цереброваскулярные заболевания. Как и при применении других антигипертензивных препаратов, чрезмерное снижение АД у пациентов с ишемическими заболеваниями коронарных артерий и цереброваскулярными заболеваниями может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Сердечная недостаточность. Как и при применении других препаратов, влияющих на РААС, у пациентов с сердечной недостаточностью с/без нарушений функции почек существует риск развития тяжелой артериальной гипотензии и (часто острого) нарушения функции почек.

Нет достаточного терапевтического опыта применения лозартана у больных с сердечной недостаточностью и сопутствующим тяжелым нарушением функции почек, пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класс IV по NYHA), а также у пациентов с сердечной недостаточностью и симптоматической опасной для жизни сердечной аритмией. Поэтому лозартан следует применять с осторожностью у такой группы пациентов. Следует с осторожностью одновременно применять лозартан и блокаторы β-адренорецепторов.

Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия. Как и при применении других вазодилататоров, с особой осторожностью следует назначать Клосарт пациентам со стенозом аортального и митрального клапанов или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Предостережения. Как установлено касательно ингибиторов АПФ, лозартан и другие антагонисты ангиотензина менее эффективны у пациентов негроидной расы, чем у других пациентов, возможно, из-за низкой активности ренина у пациентов с АГ, которые являются представителями негроидной расы.

Двойная блокада РААС. Гипертензия, обморок, инсульт, гиперкалиемия, а также изменения почек (включая ОПН) зарегистрированы у предрасположенных лиц, особенно при комбинировании лекарственных средств, влияющих на эту систему (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Поэтому двойная блокада РААС путем комбинирования блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) с ингибиторами АПФ или алискиреном не рекомендуется.

Комбинация с алискиреном противопоказана пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ 60 мл/мин/1,73 м ² ).

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность. Лекарственное средство противопоказано применять беременным или женщинам, планирующим беременность (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Если во время лечения подтверждается беременность, применение препарата следует немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных.

Известно, что применение антагонистов рецепторов ангиотензина II во II и III триместр индуцирует фетотоксичность (ослабление функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если во II триместр беременности применялись антагонисты рецепторов ангиотензина II, рекомендуется провести УЗИ для проверки функции почек и состояния костей черепа.

Состояние новорожденных, матери которых применяли антагонисты рецепторов ангиотензина II, следует часто проверять по поводу развития артериальной гипотензии.

Кормление грудью. Поскольку нет информации о применении лозартана в период кормления грудью, не рекомендуется назначать этот препарат. Желательно альтернативное лечение препаратами с лучше изученным профилем безопасности в период кормления грудью, особенно в период новорожденности или если ребенок недоношенный.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Клосарт детям в возрасте до 6 лет не установлены.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Данные о влиянии лозартана на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами ограничены. Следует учитывать возможность развития таких побочных реакций, как головокружение и сонливость, особенно в начале лечения и при повышении дозы препарата.

Взаимодействия

Другие антигипертензивные средства могут усиливать гипотензивный эффект лозартана. одновременное применение с другими препаратами, которые могут индуцировать такое побочное действие, как артериальная гипотензия (трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства, баклофен и амифостин), может повышать риск возникновения артериальной гипотензии.

Лозартан преимущественно метаболизируется цитохромом Р450 (CYP) 2C9 активного метаболита — карбоксикислоты. Установлено, что флуконазол снижает экспозицию активного метаболита примерно на 50%, а одновременное лечение лозартаном и рифампицином (индуктор ферментов метаболизма) приводит к снижению на 40% концентрации активного метаболита в плазме крови. Клиническое значение этого эффекта неизвестно. Есть различия в экспозиции при одновременном применении лозартана и флувастатина (слабого ингибитора CYP 2C9).

Как и при применении других препаратов, блокирующих ангиотензин II или его эффекты, одновременное применение препаратов, задерживающих калий в организме (например калийсберегающие диуретики: спиронолактон, триамтерен, амилорид), или могут повышать уровень калия (например гепарин), добавок, содержащих калий, или заменителей соли, содержащих калий, может привести к повышению содержания калия в плазме крови. Одновременное применение таких средств не рекомендуется.

Об обратимом повышении концентраций лития в плазме крови, а также о токсичности сообщалось при одновременном применении лития с ингибиторами АПФ. Одновременное применение препаратов лития и лозартана следует проводить с осторожностью. Если применение такой комбинации считается необходимым, рекомендуется контролировать уровень лития в плазме крови в течение периода лечения.

При одновременном применении антагонистов ангиотензина II и НПВП (например селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловая кислота в дозах, оказывающих противовоспалительное действие, неселективные НПВП) может ослабляться антигипертензивный эффект. Одновременное применение антагонистов ангиотензина II или диуретиков с НПВП может приводить к повышению риска ухудшения функции почек, включая возможное развитие ОПН, а также к повышению уровня калия в плазме крови, особенно у пациентов с существующим нарушением функции почек. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациентам следует проводить соответствующую дегидратацию, также следует рассмотреть вопрос о мониторинге функции почек после начала сопутствующей терапии, далее — периодически.

Двойная блокада (например путем добавления ингибитора АПФ или алискирена к антагонистам рецепторов ангиотензина II) должна ограничиваться индивидуально определенными случаями с тщательным контролем АД, функции почек и электролитов. В отдельных исследованиях показано, что у пациентов с установленным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов двойная блокада РААС связана с более высокой частотой возникновения гипотензии, обмороков, гиперкалиемии, а также изменения функции почек (включая ОПН), по сравнению с применением одного препарата, действующего на РААС. Не рекомендуется сочетанное введение алискирена с лозартаном у больных с сахарным диабетом или у лиц с почечной недостаточностью (СКФ 60 мл/мин) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Передозировка

Симптомы передозировки. данные о передозировке лозартана ограничены. наиболее вероятными проявлениями передозировки являются гипотензия и тахикардия; брадикардия может быть следствием парасимпатической (вагусной) стимуляции.

Лечение. Лечение зависит от продолжительности времени, прошедшего после приема препарата, а также от характера и тяжести симптомов. Приоритетным мероприятием должна быть стабилизация функции сердечно-сосудистой системы. После перорального приема лозартана показано применение активированного угля в соответствующей дозе. Позже следует часто контролировать основные показатели жизнедеятельности организма и корректировать при необходимости. Лозартан и его активные метаболиты не выводятся при гемодиализе.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °с в оригинальной упаковке.