Фармакологические свойства

Фармакодинамика. торемифен является нестероидным производным трифенилэтилена. как и другие представители этого класса (например тамоксифен и кломифен), торемифен связывается с рецепторами эстрогенов и оказывает эстрогеноподобный и/или антиэстрогенный эффект в зависимости от длительности лечения, пола, органа-мишени и прочих особенностей.

При лечении торемифеном больных раком молочной железы в постменопаузальный период было выявлено умеренное снижение плазменного ХС и ЛПНП.

Торемифен конкурентно связывается с эстрогенрецепторами и тормозит эстрогенопосредованную стимуляцию синтеза ДНК и клеточной репликации. В экспериментальных моделях рака при применении в высоких дозах торемифен оказывал эстрогеннезависимый противоопухолевый эффект.

Противоопухолевый эффект торемифена при раке молочной железы опосредован антиэстрогенным действием, однако нельзя исключить, что другие механизмы (изменения в экспрессии онкогенов, секреция факторов роста, индукция апоптоза и влияние на кинетику клеточного цикла) также могут оказывать противоопухолевое действие.

Фармакокинетика

Абсорбция. После перорального приема торемифен быстро абсорбируется. C _max  в плазме крови определяется в среднем через 3 ч (в пределах 2–5 ч). Прием пищи не влияет на продолжительность абсорбции, но может отсрочивать достижение C _max  на 1,5–2 ч. Изменения, связанные с приемом пищи, клинически незначимы.

Распределение. Концентрация в плазме крови описывается биэкспоненциальной кривой. Т _½ в первой фазе (распределение) составляет 4 (2–12) ч, во второй (элиминация) — 5 (2–10) сут. CL и V не оценивали из-за отсутствия исследований в/в инфузий. Более 99,5% торемифена связывается с протеинами плазмы крови (альбуминами). Кинетика торемифена в плазме крови при приеме внутрь 11–680 мг/сут имеет линейный характер. Средняя равновесная концентрация торемифена при приеме рекомендуемой дозы 60 мг/сут составляет 0,9 (0,6–1,3) мкг/мл.

Метаболизм. Торемифен активно метаболизируется. В плазме основным метаболитом является N-диметилторемифен со средним Т _½ 11 (4–20) сут. Он обладает сходным антиэстрогенным эффектом, однако несколько менее выраженным, чем торемифен. Более 99,9% связаны с белками плазмы крови. Еще 3 менее значимых метаболита определяются в плазме крови: деаминогидрокситоремифен, 4-гидрокситоремифен и N,N-дидеметилторемифен.

Элиминация. Торемифен элиминируется в основном в виде метаболитов с калом. Могут отмечать энтерогепатическую рециркуляцию. Около 10% принятой дозы выводится с мочой в виде метаболитов. Из-за медленной элиминации равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 4–6 нед.

Показания

Лечение гормонзависимого метастатического рака молочной железы в постменопаузальный период в качестве препарата первой линии.

Профилактика и лечение дисгормональных гиперплазий молочной железы.

Фарестон не рекомендуется пациентам с эстрогенрецепторнегативными опухолями.

Применение

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Дисгормональные гиперплазии молочной железы. Рекомендуемая доза — 20 мг/сут.

Эстрогензависимый рак молочной железы. Для первой линии гормонотерапии рекомендуемая доза составляет 60 мг/сут.

Почечная недостаточность. При почечной недостаточности коррекции дозы не требуется.

Печеночная недостаточность. При печеночной недостаточности торемифен следует назначать с осторожностью.

Противопоказания

Гиперплазия эндометрия в анамнезе и выраженная печеночная недостаточность являются противопоказанием к длительному применению торемифена.

Гиперчувствительность к торемифену или любому из вспомогательных веществ.

При применении торемифена отмечали изменения сердечной электропроводимости, а именно — удлинение интервала Q–T, поэтому препарат противопоказан пациентам с:

• врожденным или приобретенным удлинением интервала Q–T;
• нарушениями электролитного баланса, особенно некорректированной гипокалиемией;
• клинически значимой брадикардией;
• клинически значимой сердечной недостаточностью со снижением фракции выброса левого желудочка;
• симптоматическими аритмиями в анамнезе.

Торемифен не рекомендуют к применению одновременно с препаратами, удлиняющими интервал Q–T.

Побочные эффекты

Чаще всего возникают такие побочные реакции: приливы крови, повышенная потливость, маточные кровотечения, влагалищные выделения, повышенная утомляемость, тошнота, сыпь, зуд, головокружение и депрессия. обычно эти побочные эффекты выражены в легкой форме и вызваны антиэстрогенным действием торемифена.

Частота возникновения побочных реакций имеет следующую классификацию: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, 1/10); нечасто (≥1/1000, 1/100); редко (≥1/10 000 до 1/1000); очень редко (1/10 000); частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Доброкачественные и злокачественные новообразования: очень редко — рак эндометрия.

Нарушения метаболизма и питания: нечасто — потеря аппетита.

Психические нарушения: часто — депрессия; нечасто — бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головокружение; нечасто — головная боль.

Нарушения со стороны органа зрения: очень редко — кратковременное помутнение роговицы, катаракта.

Нарушения со стороны органа слуха: редко — вертиго.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто — приливы крови; нечасто — тромбоэмболические эпизоды.

Нарушения со стороны дыхательной системы: нечасто — диспноэ.

Нарушения со стороны пищеварительного тракта: часто — тошнота, рвота; нечасто — запор.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: редко — повышение уровней трансаминаз; очень редко — желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — повышенное потоотделение; часто — сыпь, зуд; очень редко — алопеция.

Нарушения со стороны репродуктивной системы: часто — маточные кровотечения, влагалищные выделения; нечасто — гипертрофия эндометрия; редко — полипы эндометрия; очень редко — гиперплазия эндометрия.

Общие нарушения: часто — повышенная утомляемость, отек; нечасто — увеличение массы тела.

Тромбоэмболические эпизоды включают тромбоз глубоких вен, тромбофлебит и легочную эмболию.

Лечение торемифеном ассоциируется с изменениями уровней печеночных ферментов (повышение уровней трансаминаз) и очень редко — с тяжелыми нарушениями функции печени (желтуха).

В начале терапии у пациентов с метастазами в кости сообщалось о случаях развития гиперкальциемии. В течение терапии торемифеном может возникать гипертрофия эндометрия в результате частичного эстрогенного действия торемифена. Существует риск появления изменений эндометрия, таких как гиперплазия, полипоз и рак. Это может быть вызвано основным механизмом действия препарата — эстрогенной стимуляцией.

Удлинение интервала Q–T при применении препарата Фарестон является дозозависимым.

Особые указания

Перед началом лечения пациенты должны пройти гинекологическое обследование. особое внимание следует уделить состоянию слизистой оболочки эндометрия. затем гинекологические обследования необходимо повторять не менее 1 раза в год. пациентки с аг, сахарным диабетом и высоким уровнем индекса массы тела (30) или получавшие длительную заместительную гормональную терапию, находятся в группе риска по раку эндометрия и поэтому нуждаются в тщательном мониторинге.

Сообщалось о случаях анемии, лейкопении и тромбоцитопении. Красные кровяные клетки, лейкоциты или тромбоциты следует контролировать при применении препарата Фарестон.

При применении торемифена сообщалось о случаях повреждения печени, в том числе отмечалось повышение уровня печеночных ферментов (более чем в 10 раз превышающее верхний предел нормы), случаях гепатита и желтухи. Большинство из этих случаев возникали в течение первых месяцев лечения. Характер повреждения печени преимущественно был гепатоцеллюлярным.

Торемифен не рекомендуется для лечения пациентов, у которых в анамнезе были случаи тяжелых тромбоэмболических заболеваний.

Торемифен не рекомендуется для лечения пациентов, в анамнезе которых были случаи тяжелых тромбоэмболических заболеваний.

У некоторых пациентов Фарестон может вызывать дозозависимое удлинение интервала Q–T. Фарестон необходимо применять с осторожностью пациентам с проаритмическими состояниями (особенно у пациентов пожилого возраста), такими как миокардиальная ишемия или удлинение интервала Q–T, которые могут приводить к повышению риска возникновения вентрикулярной аритмии (включая трепетание/фибрилляцию предсердий) и остановке сердца. При возникновении симптомов, которые могут ассоциироваться с сердечной аритмией и возникают в течение применения препарата Фарестон, терапию необходимо прекратить и провести ЭКГ.

Не следует применять препарат, если интервал Q–Тс 500 мс.

Пациентам с декомпенсированной сердечной недостаточностью или со стенокардией тяжелой степени требуется тщательный мониторинг.

Поскольку у больных с метастазами в костях в начале лечения препаратом может развиться гиперкальциемия, им требуется тщательный мониторинг.

Данных о применении препарата пациентами с декомпенсированным сахарным диабетом, сердечной недостаточностью или тяжелым общим состоянием нет.

Препарат содержит лактозу (таблетки по 20 мг — 19,0 мг/таблетку, таблетки по 60 мг — 28,5 мг/таблетку). При редкой наследственной непереносимости галактозы, лактазной недостаточности Лаппа или мальабсорбции глюкозы/галактозы препарат не применяют.

Период беременности и кормления грудью. Препарат рекомендован для применения в менопаузальный период.

Фарестон не следует применять в период беременности и кормления грудью из-за отсутствия данных относительно безопасности и эффективности применения препарата в этот период.

Дети. Информация о применении у детей отсутствует, поэтому препарат не показан к применению в этой категории пациентов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Обычно препарат не влияет на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами, но в отдельных случаях возможно возникновение головокружения. В таких случаях необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Взаимодействия

Не исключено возникновение дополнительного удлинения интервала q–t при применении фарестона вместе с другими препаратами, которые могут пролонгировать интервал q–t. это может привести к повышенному риску возникновения вентрикулярных аритмий, включая трепетание/фибрилляцию предсердий. поэтому одновременное применение фарестона со следующими лекарственными препаратами противопоказано:

• антиаритмические препараты класса IA (например квинидин, гидроквинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты класса III (например амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• нейролептики (например фенотиазин, пимозид, сертиндол, галоперидол, сульпирид);
• некоторые антибактериальные препараты (например моксифлоксацин, эритромицин в/в, пентамидин, противомалярийные средства, особенно галофантрин);
• некоторые антигистаминные средства (например терфенадин, астемизол, мизоластин);
• другие (цизаприд, винкамин в/в, бепридил, дифеманил).

При одновременном применении препаратов, которые уменьшают почечную экскрецию кальция (тиазидные диуретики), возможно развитие гиперкальциемии.

Индукторы ферментных систем печени (например фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) могут ускорять метаболизм торемифена в печени и приводить к снижению равновесной концентрации торемифена в плазме крови. В таком случае может возникнуть необходимость удвоить суточную дозу.

Одновременный прием антиэстрогенов и варфариноподобных антикоагулянтов может значительно увеличивать время кровотечения. Следует избегать их одновременного применения. Теоретически некоторые препараты, ингибирующие ферментную систему CYP 3А, могут замедлять метаболизм торемифена. К этой группе лекарственных средств относятся антимикотики — производные имидазола (кетоконазол) и другие подобные средства антимикотического действия (итраконазол, вориконазол, позаконазол), ингибиторы протеазы (ритонавир, нелфинавир), макролиды (кларитромицин, эритромицин и телитромицин). При одновременном назначении таких препаратов следует учитывать этот факт.

Передозировка

Головокружение, головная боль, вертиго, тошнота и/или рвота могут возникать при применении препарата в дозе 680 мг/сут. также следует принимать во внимание удлинение интервала q–t, которое может возникать при передозировке. терапия при передозировке симптоматическая, специфического антидота нет.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °c.