Фармакологические свойства

Фармакодинамика. трипторелин является синтетическим декапептидом, аналогом природного гонадотропин-рг (рилизинг-гормон). данные проведенных исследований показали, что после непродолжительного исходного периода стимуляции гонадотропной функции гипофиза, длительное применение трипторелина оказывает ингибирующее действие на секрецию гонадотропина с дальнейшим угнетением как женского, так и мужского стероидогенеза.

Дальнейшие исследования предполагают иной механизм действия: непосредственное влияние на гонады путем снижения чувствительности периферических рецепторов к воздействию фактора, ответственного за высвобождение гонадотропина.

При применении препарата возможно начальное повышение уровня ЛГ и ФСГ в крови и, соответственно, уровня тестостерона у мужчин и эстрадиола — у женщин. При продолжительном лечении уровни ЛГ и ФСГ снижаются до показателя, соответствующего состоянию после хирургической кастрации на протяжении 20 сут после первой инъекции, который остается на этом уровне на протяжении всего периода применения препарата.

Фармакокинетика

Диферелин 0,1 мг

После п/к введения 0,1 мг Диферелин быстро всасывается; время достижения С _max препарата в плазме крови — 0,63±0,26 ч; С _max препарата в плазме крови — 1,85±0,23 нг/мл. T _½ биологического — 7,6±1,6 ч после 3–4 ч фазы распределения. Общий плазменный клиренс — 161±28 мл/мин. Условный объем распределения — 1562±158 мл/кг.

Диферелин 3,75 мг

Является препаратом пролонгированного высвобождения благодаря микросферической структуре депонирования трипторелина, что обеспечивает клинически эффективную концентрацию в течение 28 сут.

Мужчины

После в/м введения пролонгированной формы препарата происходит начальная стадия высвобождения лекарственного средства с дальнейшим обычным высвобождением (С _max — 0,32±0,12 нг/мл), во время которого средний показатель высвобождения трипторелина составляет 46,6±7,1 мг/сут. Биодоступность через 1 мес — 53%.

Женщины

После в/м инъекции максимальный уровень трипторелина в крови отмечают между 2–6 ч после инъекции, С _max — 11 нг/мл. Нет данных о кумуляции препарата после 6 мес применения. С _min в крови колеблется между 0,1–0,2 нг/мл. Биодоступность препарата пролонгированной формы высвобождения около 50%.

Диферелин 11,25 мг

После в/м введения дозы Диферелина 11,25 мг С _max трипторелина в плазме крови выявляют приблизительно через 3 ч. После фазы снижения концентрации, которая происходит на протяжении 1-го месяца, до 90-х суток уровень циркулирующего трипторелина остается постоянным (около 0,03–0,06 нг/мл).

Показания

Диферелин 0,1 мг

Женское бесплодие. Проведение стимуляции овуляции в комбинации с гонадотропинами с целью оплодотворения in vitro и трансплантации эмбриона (I.V.F.E.T.).

Диферелин 3,75 мг

• Рак предстательной железы и его осложнения, при котором показано угнетение секреции тестостерона;
• эндометриоз генитальный и экстрагенитальный: I–IV стадии;
• эндометриоидные кисты;
• гиперпластические процессы эндометрия;
• женское бесплодие; комплексное лечение в сочетании с гонадотропинами, для искусственного воспроизведения условий овуляции, с целью оплодотворения in vitro и дальнейшей трансплантации эмбриона;
• преждевременное половое созревание у детей (начало заболевания у девочек в возрасте до 8 лет и у мальчиков в возрасте до 10 лет);
• рак молочной железы, когда показана гормональная терапия;
• миома матки.

Диферелин 11,25 мг

• Аденокарцинома предстательной железы с метастазами;
• рак молочной железы;
• генитальный и экстрагенитальный эндометриоз;
• преждевременное половое созревание у детей.

Применение

Диферелин 0,1 мг

Применяют в комбинации с гонадотропинами.

П/к инъекция 1 раз в сутки, начиная со 2-го дня менструального цикла (одновременно с началом стимуляции яичников) до дня, который предшествует запланированной индукции овуляции, то есть средний период применения составляет 10–12 дней на каждую попытку.

Диферелин 3,75 мг

Рак предстательной железы и его осложнения: 1 в/м инъекция Диферелина 3,75 мг пролонгированного действия каждые 4 нед. Продолжительность введения препарата корригирует врач индивидуально для каждого больного.

Эндометриоз, эндометриоидные кисты, гиперпластические процессы эндометрия: 1 в/м инъекция Диферелина 3,75 мг каждые 4 нед. Лечение необходимо начинать в первые 5 дней менструального цикла. Срок лечения зависит от начальной степени эндометриоза и положительной динамики клинических проявлений во время лечения. Курс лечения — не более 6 мес. Не рекомендуют начинать второй курс лечения трипторелином или другим аналогом гонадотропин-РГ.

Женское бесплодие: обычная терапевтическая схема базируется на применении 1 в/м инъекции на 2-й день цикла. Параллельное применение гонадотропинов следует начинать после достижения гипофизарной десенсибилизации (уровень плазменного эстрогена не превышает 50 пкг/мл), обычно на 15-й день после инъекции Диферелина.

Миома матки: лечение начинается в первые 5 дней менструального цикла. Введение Диферелина проводить каждые 4 нед. Продолжительность курса лечения — 3 мес для пациенток, готовящихся к операции, и до 6 мес — для пациенток, которым не показано оперативное лечение.

Рак молочной железы: 1 в/м инъекция препарата Диферелин 3,75 мг пролонгированного действия каждые 4 нед. Продолжительность введения препарата корригирует врач индивидуально для каждого больного.

Преждевременное половое созревание: 1 в/м инъекция из расчета 50 мкг/кг массы тела каждые 4 нед.

Диферелин 11,25 мг

Аденокарцинома предстательной железы с метастазами: 1 в/м инъекция Диферелина 11,25 мг пролонгированного действия каждые 3 мес. Продолжительность введения препарата корригирует врач индивидуально для каждого больного.

Эндометриоз: 1 в/м инъекция 11,25 мг каждые 3 мес. Лечение необходимо начинать в первые 5 дней менструального цикла. Период лечения зависит от начальной степени эндометриоза и наличия положительной клинической динамики во время лечения. Курс лечения — не более 6 мес.

Рак молочной железы: 1 в/м инъекция препарата Диферелин 11,25 мг пролонгированного действия каждые 3 мес. Продолжительность введения препарата корригирует врач индивидуально для каждого больного.

Преждевременное половое созревание: 1 в/м инъекция препарата 11,25 мг Диферелин каждые 3 мес.

ВНИМАНИЕ! Важно, чтобы инъекция препарата пролонгированного действия была выполнена с соблюдением всех инструкций. Каждая неудачная инъекция, после которой в шприце остается объем препарата больше, чем предусмотрено инструкцией, должна регистрироваться.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам препарата; период беременности и кормления грудью.

Побочные эффекты

Данные клинических исследований

Большинство побочных реакций, о которых сообщалось во время проведения клинических исследований, связаны с фармакологическими свойствами действующего вещества и являются результатом гипогонадотропного гипогонадизма или изредка — первичной гипофизарно-гонадной стимуляции, вызванной препаратом.

Общая переносимость у взрослых. Приливы и потоотделение, что обычно не требует прекращения терапии.

Общая переносимость у мужчин. В начале лечения при повышении уровня тестостерона в плазме крови отмечают увеличение выраженности симптомов со стороны мочевыводящих путей (дизурия и гематурия), усиление боли в костях метастатического происхождения, обострение симптомов, связанных с компрессией метастазами в спинном мозгу (боль в спине, слабость, парестезия верхних конечностей). Эти симптомы исчезают через 1–2 нед.

В период лечения наиболее часто отмечаемые побочные реакции (снижение либидо и импотенция) связаны со снижением уровня тестостерона в плазме крови, что является фармакологическим эффектом действующего вещества препарата. Уменьшение объема яичек может также возникать как следствие снижения уровня тестостерона в плазме крови.

Изредка возможна гинекомастия.

Общая переносимость у женщин. В начале лечения симптомы, связанные с эндометриозом (боль в области таза, дисменорея), могут усиливаться во время начального и неустановившегося повышения уровня эстрадиола в плазме крови, которые, как правило, исчезают на протяжении 1–2 нед.

Генитальные кровоизлияния (меноррагия, метроррагия или кровянистые выделения) могут возникать через 1 мес после первой инъекции.

При лечении бесплодия комбинация с гонадотропинами может привести к гиперстимуляции яичников; при этом отмечают гипертрофию яичников, боль в области таза и/или живота).

На протяжении лечения могут возникать нарушение сна, головная боль, изменения настроения, сухость во влагалище и диспареуния, снижение либидо, связанные с гипофизарно-овариальной блокадой. Сообщалось о случаях боли в груди, судорогах мышц, боли в суставах, увеличении массы тела, возникновении тошноты, боли или дискомфорта в области живота, астении.

Общая переносимость у детей. Сообщалось о случаях аллергических реакций, головной боли, приливах. Начальная стимуляция яичников может вызвать незначительные кровянистые выделения из влагалища у девочек. Изредка отмечают кратковременную боль, покраснение, местное воспаление в месте введения.

Данные постмаркетингового наблюдения

Взрослые. Очень редко выявляли следующие побочные реакции, которые классифицированы по органам и системам:

организм в целом: лихорадка, слабость, периферические отеки.

Нарушение метаболизма и питания: анорексия.

Психические расстройства: депрессия, изменения личности.

ЦНС и периферическая нервная система: головокружение, парестезия у мужчин.

Орган зрения: нечеткость или нарушение зрения.

Сердечно-сосудистая система: повышение АД, тахикардия.

Дыхательная система: диспноэ.

ЖКТ: диарея, рвота, запор.

Кожа: зуд, крапивница, кожная сыпь, отек Квинке, алопеция.

Опорно-двигательный аппарат: артралгия, миалгия, мышечная слабость, боль в костях, риск развития остеопороза.

Репродуктивная система: у женщин после прекращения лечения могут отмечать нарушения менструального цикла: аменоррея, меноррагия или метроррагия.

Дети. Дополнительно сообщалось о следующих отдельных реакциях у детей: аллергические реакции, такие как крапивница, кожная сыпь, отек Квинке, увеличение массы тела, АГ, нарушение зрения, дискомфорт, боль в области ЖКТ и рвота, носовое кровотечение, слабость, миалгия, эмоциональная лабильность, нервозность.

Особые указания

Диферелин 0,1 мг

Следует учитывать, что у некоторых пациентов, особенно с синдромом поликистоза яичников, применение Диферелина 0,1 мг в комбинации с гонадотропинами может стать причиной увеличения количества созревших фолликулов.

Реакция яичников на введение Диферелина вместе с гонадотропинами в равных дозах может быть индивидуальной у каждой пациентки, и даже у одной и той же пациентки в разных циклах.

Предупреждение относительно применения. Перед началом лечения следует убедиться в том, что пациентка не беременна.

Индукцию яичников необходимо проводить под строгим медицинским наблюдением с регулярным биологическим и клиническим контролем: быстрое определение эстрогенов в плазме крови и УЗИ. Если реакция яичников чрезмерная, рекомендовано прекратить цикл стимулирования гонадотропинами.

Диферелин 3,75 мг

У взрослых продолжительное применение аналогов гонадотропин-РГ может привести к деминерализации костей и является фактором риска возникновения остеопороза.

Пациентам, получающим препарат, может понадобиться коррекция антигипертензивной терапии. До начала лечения препаратом следует подтвердить отсутствие беременности.

Мужчины. Рак предстательной железы: в некоторых случаях возможно увеличение выраженности клинических симптомов (например боль в костях). Однако этот эффект отмечают у немногих пациентов, он, как правило, имеет временный характер. Таким пациентам требуется медицинское наблюдение, особенно при обструкции мочевыводящих путей и метастазах в спинной мозг.

В связи с теми же причинами в начале лечения также необходимо контролировать пациентов с начальными проявлениями медуллярной компрессии.

В этот период возможно временное повышение уровня фосфатазы в плазме крови.

Необходим периодический контроль уровня тестостерона в крови (1 нг/мл).

Женщины. Женское бесплодие: с осторожностью применяют препарат пациенткам с синдромом поликистоза яичников при проведении схемы стимуляции овуляции. Это связано с тем, что у немногих пациенток может увеличиваться количество индуцированных фолликулов. У разных пациенток реакция яичников на введение одинаковой дозы трипторелина-гонадотропина может варьировать, а в некоторых случаях — от одного цикла к другому у одной и той же пациентки. Необходимо тщательно мониторировать уровень стимуляции цикла при экстракорпоральном оплодотворении с целью выявления пациенток с риском развития синдрома гиперстимуляции яичников, поскольку степень и частота проявления синдрома могут зависеть от режима дозирования гонадотропина. При подозрении на гиперстимуляцию яичников рекомендуется отменить инъекции гонадотропина.

Эндометриоз и миома матки: применение препарата Диферелин 3,75 мг вызывает стойкую гипогонадотропную аменорею. Появление метроррагии после окончания 1-го месяца лечения является аномальным явлением и требует контроля уровня эстрадиола в крови (50 пг/мл).

После прекращения лечения функция яичников восстанавливается и овуляция происходит в среднем на 58-й день после последней инъекции препарата. Первая менструация происходит на 70-й день после последней инъекции. Таким образом, средства контрацепции можно назначать на 15-й день после отмены препарата, то есть через 1,5 мес после последней инъекции.

Рак молочной железы: у пациенток с раком молочной железы лечение Диферелином 3,75 мг может быть эффективным, в то время когда другие средства не оказали клинического действия или менее эффективны; если препарат применяют в качестве препарата первого выбора, он не снижает эффективность другого лечения в случае его необходимости.

Диферелин 11,25 мг

Смешивание порошка с растворителем необходимо проводить непосредственно перед инъекцией путем взбалтывания флакона плавными движениями, чтобы получить гомогенную суспензию молочного цвета. Суспензию не следует смешивать с другими препаратами.

Аденокарцинома предстательной железы: требуется периодический контроль уровня тестостерона в крови (1 нг/мл).

Эндометриоз: до начала лечения препаратом следует подтвердить отсутствие беременности.

Применение препарата Диферелин 11,25 мг вызывает стойкую гипогонадотропную аменорею. Появление метроррагии по окончании 1-го месяца лечения является аномальным явлением и требует контроля уровня эстрадиола в крови (50 пг/мл).

После прекращения лечения функция яичников восстанавливается и овуляция происходит в среднем на 134-й день после последней инъекции препарата. Таким образом, средства контрацепции могут назначать на 15-й день после отмены препарата, то есть через 3,5 мес после последней инъекции.

Применение в период беременности и кормления грудью. Применение препарата в период беременности и кормления грудью противопоказано.

Дети. В начале лечения возможны незначительные кровянистые выделения из влагалища у ¹ / ₃ девочек (после первой инъекции, что указывает на необходимость дополнительной терапии медроксипрогестерона ацетатом (40 мг/сут) или ципротерона ацетатом (40 мг/сут), или ципротерона ацетатом (100 мг/сут) на протяжении 1-й недели лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или во время работы с другими механизмами. Не выявлена. Однако на способность выполнять работы, требующие повышенного внимания, могут влиять головокружение или нарушение зрения, которые могут быть проявлениями вероятного побочного действия или основного заболевания.

Взаимодействия

Не сообщалось о клинически значимых случаях взаимодействия с другими лекарственными средствами.

О возможности сочетанного применения других лекарственных препаратов решает врач.

Не применяют одновременно с лекарственными средствами, повышающими уровень пролактина, поскольку они снижают уровень рецепторов лютеинизирующего РГ гипофиза.

Передозировка

При передозировке возможны проявления побочного действия препарата.

Лечение симптоматическое.

Условия хранения

При температуре до 25 °с.