Фармакологические свойства

Фармакодинамика. дексаметазон — синтетический гормон коры надпочечников (кортикостероид), оказывающий глюкокортикоидное действие. обладает противовоспалительным и иммуносупрессивным действием, а также влияет на энергетический метаболизм, обмен глюкозы и (из-за отрицательной обратной связи) на секрецию фактора активации гипоталамуса и трофического гормона аденогипофиза.

Механизм действия глюкокортикоидов до сих пор не полностью выяснен. Сейчас существует достаточное количество сообщений о механизме действия глюкокортикоидов в качестве подтверждения того, что они действуют на клеточном уровне. В цитоплазме клеток существуют две определенные системы рецепторов. Вследствие связывания с глюкокортикоидными рецепторами кортикостероиды оказывают противовоспалительное и иммуносупрессивное действие и регулируют обмен глюкозы, а вследствие связывания с минералокортикоидными рецепторами они регулируют метаболизм натрия, калия и водно-электролитное равновесие.

Кортикостероиды растворяются в липидах и легко проникают в клетки-мишени через клеточную мембрану. Связывание гормона с рецептором приводит к изменению конформации рецептора, способствующего увеличению его сродства к ДНК. Комплекс гормон/рецептор попадает в ядро клетки и связывается с регулирующим центром молекулы ДНК, который также называют элементом глюкокортикоидного отклика (GRE). Активированный рецептор, связанный с GRE или со специфическими генами, регулирует транскрипцию мРНК, которая может быть увеличенной или уменьшенной. Новообразовавшаяся мРНК транспортируется к рибосоме, после чего происходит синтез новых белков. В зависимости от клеток-мишеней и процессов, происходящих в клетках, синтез белков может быть усиленным (например образование тирозинтрансаминазы в клетках печени) или уменьшенным (например образование интерлейкина 2 в лимфоцитах). Поскольку глюкокортикоидные рецепторы есть во всех типах тканей, можно считать, что глюкокортикоиды действуют на большинство клеток организма.

Фармакокинетика. После в/в введения C _max дексаметазона фосфата в плазме крови достигается всего через 5 мин, а после в/м введения — через 1 ч. При местном применении в виде инъекций в суставы или мягкие ткани всасывание происходит медленнее. Действие препарата начинается быстро после в/в введения. При в/м применении клинический эффект отмечается через 8 ч после введения. Препарат действует длительное время: от 17 до 28 дней — после в/м введения и от 3 дней до 3 нед — после местного применения.

Биологический T _½ дексаметазона составляет 24–72 ч. В плазме крови и синовиальной жидкости дексаметазона фосфат быстро превращается в дексаметазон.

В плазме крови приблизительно 77% дексаметазона связывается с белками, преимущественно с альбумином. Только незначительное количество дексаметазона связывается с другими белками плазмы крови. Дексаметазон является жирорастворимым веществом, поэтому он проникает в меж- и внутриклеточное пространство. Оказывает свое действие в ЦНС (гипоталамус, гипофиз) путем связывания с мембранными рецепторами. В периферических тканях связывается и действует через рецепторы цитоплазмы. Дексаметазон распадается в месте своего действия, то есть в клетке. Дексаметазон метаболизируется преимущественно в печени. Небольшое количество дексаметазона метаболизируется в почках и других тканях. Основной путь выведения — через почки с мочой.

Показания

Дексаметазона фосфат вводить в/в или в/м в неотложных случаях, а также из-за невозможности перорального применения препарата при следующих состояниях.

Эндокринные нарушения:

• заместительная терапия первичной или вторичной (гипофизарной) недостаточности надпочечников (гидрокортизон или кортизон являются препаратами выбора; при необходимости синтетические аналоги можно применять вместе с минералокортикоидами; в педиатрической практике сочетанное применение с минералокортикоидами чрезвычайно важно);
• острая недостаточность надпочечников (гидрокортизон или кортизон являются препаратами выбора; может быть необходимым сочетанное применение с минералокортикоидами, особенно в случае применения синтетических аналогов);
• перед операциями и в случаях серьезных травм или заболеваний у пациентов с установленной недостаточностью надпочечников или при неопределенном адренокортикальном запасе;
• шок, стойкий к традиционной терапии, при имеющейся или подозреваемой недостаточности надпочечников;
• врожденная гиперплазия надпочечников;
• негнойное воспаление щитовидной железы;
• гиперкальциемия, вызванная раковым поражением.

Ревматические заболевания: в качестве вспомогательной терапии для кратковременного применения (для вывода пациента из острого состояния или при обострении болезни), при посттравматическом остеоартрозе, синовите при остеоартрозе, ревматоидном артрите, включая ювенильный ревматоидный артрит (в некоторых случаях может потребоваться низкодозовая поддерживающая терапия), остром и подостром бурсите, эпикондилите, остром неспецифическом тендосиновите, остром подагрическом артрите, псориатическом артрите, анкилозирующем спондилите.

Коллагенозы. В период обострения или в отдельных случаях как поддерживающая терапия при системной красной волчанке, остром ревматическом кардите.

Заболевания кожи: пузырчатка; тяжелая мультиформная эритема (синдром Стивенса — Джонсона); эксфолиативный дерматит; буллезный герпетиформный дерматит; тяжелый себорейный дерматит; тяжелый псориаз; фунгоидный микоз.

Аллергические заболевания. Контроль тяжелых или инвалидизирующих аллергических состояний, не поддающихся традиционному лечению: БА, контактный дерматит, атопический дерматит, сывороточная болезнь, хронический или сезонный аллергический ринит, лекарственная аллергия, посттрансфузионная крапивница, острый неинфекционный отек гортани.

Заболевания глаз. Тяжелые острые и хронические аллергические и воспалительные процессы с поражением глаз: поражение глаз, вызванное Herpes zoster, ирит, иридоциклит, хориоретинит, диффузный задний увеит и хориоидит, неврит зрительного нерва, симпатическая офтальмия, воспаление переднего сегмента, аллергический конъюнктивит, кератит, аллергическая краевая язва роговицы.

Желудочно-кишечные заболевания. Для выведения пациента из критического периода при язвенном колите (системная терапия), болезни Крона (системная терапия).

Заболевания дыхательных путей: симптоматический саркоидоз; бериллиоз; очаговый или диссеминированный туберкулез легких (вместе с соответствующей противотуберкулезной химиотерапией); синдром Лефлера, не поддающийся терапии другими методами; аспирационный пневмонит.

Гематологические заболевания: приобретенная (аутоиммунная) гемолитическая анемия; идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у взрослых (только в/в введение; в/м введение противопоказано); вторичная тромбоцитопения у взрослых; эритробластопения (эритроцитарная анемия); врожденная (эритроидная) гипопластическая анемия.

Онкологические заболевания: паллиативное лечение лейкемии и лимфомы у взрослых; острая лейкемия у детей.

Состояния, сопровождающиеся отеком: стимулирование диуреза или уменьшение протеинурии при идиопатическом нефротическом синдроме (без уремии) и нарушение функции почек при системной красной волчанке.

Диагностическое исследование функции надпочечников. Отек мозга из-за первичной или метастатической опухоли мозга, краниотомии или травмы головы. Применение при отеке мозга не заменяет надлежащие нейрохирургические исследования и конечные назначения, такие как нейрохирургическое вмешательство и другая специфическая терапия.

Другие показания: туберкулезный менингит с субарахноидальной блокадой или угрозой блокады (вместе с соответствующей противотуберкулезной терапией); трихиноз с неврологическими симптомами или трихиноз миокарда.

Показания для внутрисуставного введения или введения в мягкие ткани: в качестве вспомогательной терапии для кратковременного применения (для вывода пациента из острого состояния или при обострении болезни) при ревматоидном артрите (тяжелом воспалении отдельного сустава), синовите при остеоартрите, остром и подостром бурсите, остром подагрическом артрите, эпикондилите, остром неспецифическом тендосиновите, посттравматическом остеоартрите.

Местное введение (введение в место поражения): келлоидные поражения, локализованные гипертрофические, воспалительные и инфильтративные поражения при опоясывающем лишае, псориазе, кольцевидной гранулеме, дискоидная красная волчанка, липоидный атрофический дерматит Оппенгейма, локализованная алопеция.

Возможно также применение при кистозных опухолях апоневроза или сухожилий (ганглия).

Применение

Назначать взрослым и детям с рождения. вводить в/в (в виде инъекции или инфузии), в/м или местно — с помощью внутрисуставной инъекции или инъекции в место поражения на коже или в инфильтрат мягких тканей.

Как растворитель для в/в инфузии применять 0,9% р-р натрия хлорида или 5% р-р глюкозы.

Р-ры, предназначенные для в/в введения или дальнейшего растворения препарата, не должны содержать консерванты, если их применять у грудных детей, особенно недоношенных.

При смешивании препарата с растворителем для инфузии нужно соблюдать меры безопасности по сохранению стерильности. Поскольку р-ры для инфузий обычно не содержат консервантов, смеси нужно использовать в течение 24 ч.

Препараты для парентерального введения следует визуально проверять на наличие посторонних частичек и изменения цвета каждый раз перед введением для определения пригодности р-ра и контейнера.

Дозу нужно определять индивидуально, согласно заболеванию конкретного пациента, предусмотренного периода лечения, переносимости кортикоидов и реакции организма.

В/в и в/м введение. Рекомендованная начальная доза изменяется от 0,5 до 9 мг/сут в зависимости от диагноза. В менее тяжелых случаях может быть достаточным дозирование ниже 0,5 мг, в то время как при тяжелых заболеваниях может быть необходимым дозирование выше 9 мг/сут.

Начальные дозы Дексаметазона фосфата нужно применять до появления клинической реакции, а потом дозу нужно постепенно уменьшать до наиболее низкой клинически эффективной. Если высокие дозы назначать в течение периода, превышающего несколько дней, дозу потом нужно постепенно уменьшать на протяжении нескольких последующих дней или даже длительного периода.

Если через соответствующий период времени не отмечается удовлетворительной клинической реакции, следует прекратить инъекции дексаметазона и назначить пациенту другое лечение.

Необходимо тщательно наблюдать за симптомами, которые могут потребовать коррекции дозирования: за изменениями клинического состояния в результате ремиссии или обострения болезни, индивидуальной реакцией на препарат, влиянием стресса (например хирургическое вмешательство, инфекция, травма). Во время стресса может возникнуть необходимость во временном повышении дозирования.

Если введение препарата необходимо прекратить после нескольких дней лечения, отменять препарат нужно постепенно.

Шок

Дозирования инъекции дексаметазона фосфата:

• 3 мг/кг массы тела за 24 ч путем постоянной в/в инфузии после начальной в/в инъекции 20 мг;
• 2–6 мг/кг массы тела в виде одноразовой в/в инъекции;
• начальная доза — 40 мг, затем повторные в/в инъекции каждые 4–6 ч, пока наблюдаются симптомы шока;
• начальная доза — 40 мг, затем повторные в/в инъекции каждые 2–6 ч, пока наблюдаются симптомы шока;
• 1 мг/кг массы тела в виде одноразовой в/в инъекции.

Применение высокодозовой кортикостероидной терапии длится только до стабилизации состояния пациента, обычно не дольше 48–72 ч.

Отек мозга. Дексаметазона фосфат обычно следует назначать в начальной дозе 10 мг в/в, затем — по 4 мг каждые 6 ч в/м до исчезновения симптомов.

Реакцию на лечение следует отслеживать в течение 12–24 ч, дозирование может быть снижено после 2–4 сут лечения, препарат необходимо постепенно отменять в течение 5–7 сут. Для паллиативного применения у пациентов с повторными или неоперабельными опухолями мозга может быть эффективной поддерживающая терапия в дозе 2 мг 2–3 раза в сутки.

Тяжелые аллергические заболевания. При острых аллергических заболеваниях, которые самокупируются, или при тяжелых обострениях хронических аллергических заболеваний назначать Дексаметазона фосфат в первый день по 1 или 2 мл (4 или 8 мг) в/м; со второго дня продолжать лечение пероральными формами препарата.

Местное введение. Внутрисуставное введение, введение в место поражения или в мягкие ткани обычно применять в случаях, когда поражение ограничивается одним или двумя суставами (участками). Дозирование и частота инъекций зависит от условий и места введения. Обычная доза — 0,2–6 мг. Частота применения обычно колеблется от одного введения на 3–5 сут до одного введения на 2–3 нед. Частое внутрисуставное введение может повредить суставной хрящ.

Внутрисуставная инъекция кортикостероидов может привести к системным эффектам в дополнение к местным.

Нужно избегать внутрисуставного введения кортикостероидов в инфицированные суставы.

Кортикостероиды не следует вводить в нестабильные суставы.

Некоторые из обычных одноразовых доз приведены ниже:

Дексаметазона фосфат особенно рекомендован для применения в сочетании с одним из менее растворимых стероидов продолжительного действия для внутрисуставного введения и введения в мягкие ткани.

Дозы для детей. Рекомендованная доза при заместительной терапии составляет 0,02 мг/кг массы тела или 0,67 мг/м ² площади поверхности тела в сутки за 3 инъекции.

При всех других показаниях диапазон начальных доз составляет 0,02–0,3 мг/кг/сут за 3–4 инъекции (0,6–9 мг/м ² площади поверхности тела/сутки).

С целью сравнения ниже приведены эквивалентные дозы в миллиграммах для разных кортикостероидов:

Доза 0,75 мг дексаметазона эквивалентна дозе 2 мг параметазона или 4 мг метилпреднизолона и триамцинолона, или 5 мг преднизона и преднизолона, или 20 мг гидрокортизона, или 25 мг кортизона, или 0,75 мг бетаметазона.

Такие соотношения дозирований относятся только к пероральному или в/в применению этих препаратов. Когда эти препараты или их производные вводятся в/м или внутрисуставно, их относительные свойства могут значительно изменяться.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к дексаметазону или какому-либо другому компоненту препарата; острые вирусные, бактериальные или системные грибковые инфекции (если не применяется надлежащая терапия), синдром кушинга; вакцинация живой вакциной; в/м введение противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями свертывания крови; местное введение противопоказано при бактериемии, системных грибковых инфекциях, у пациентов с нестабильными суставами, инфекциями в месте применения, в том числе при септическом артрите вследствие гонореи или туберкулеза.

Побочные эффекты

Со стороны кроветворной и лимфатической систем: случаи тромбоэмболии, уменьшение количества моноцитов и/или лимфоцитов, лейкоцитоз, эозинофилия (как и при применении других кортикостероидов), тромбоцитопения и нетромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, сыпь, аллергический дерматит, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм и анафилактические реакции, уменьшение иммунного ответа и увеличение восприимчивости к инфекциям.

Со стороны сердца: политопная желудочковая экстрасистолия, пароксизмальная брадикардия, сердечная недостаточность, остановка сердца, разрыв сердца у пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда.

Со стороны сосудов: АГ, гипертоническая энцефалопатия.

Со стороны ЦНС: после лечения возможно появление отека диска зрительного нерва и повышенного внутричерепного давления (псевдоопухоль). Могут наблюдаться также такие неврологические побочные эффекты, как головокружение (вертиго), судороги и головная боль, нарушения сна, спутанность сознания, нервозность, беспокойство.

Психические нарушения: изменение личности и поведения, которые наиб