Фармакологические свойства

Фармакодинамика. экземестан является необратимым стероидным ингибитором ароматазы, подобным по химической структуре природному веществу андростендиону. у женщин в постменопаузальный период эстрогены продуцируются преимущественно путем преобразования андрогенов в эстрогены под действием фермента ароматазы в периферических тканях. блокирование образования эстрогенов путем ингибирования ароматазы является эффективным и селективным методом лечения гормонзависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузальный период. у женщин в постменопаузальный период экземестан достоверно снижает концентрацию эстрогенов в сыворотке крови, начиная с применения в дозе 5 мг; максимальное снижение (90%) достигается при применении в дозе 10–25 мг. у пациенток в постменопаузе с диагнозом рак молочной железы, которые получали препарат в дозе 25 мг/сут ежедневно, общий уровень активности ароматазы снижался на 98%.

Экземестан не обладает прогестагенной и эстрогенной активностью. Незначительную андрогенную активность, вероятно связанную с 17-гидродеривативом, отмечали преимущественно при применении препарата в высоких дозах. В ходе исследований с продолжительным ежедневным приемом экземестан не влиял на синтез таких гормонов, как кортизол и альдостерон, уровень которых изменялся до или после теста с АКТГ; этим была продемонстрирована селективность относительно других ферментов, принимающих участие в гормональном обмене. В связи с этим нет необходимости в назначении заместительной терапии ГКС и минералокортикоидами. Незначительное повышение уровней лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови отмечают даже при применении препарата в низких дозах. Этот эффект, однако, является ожидаемым для препаратов данной фармакологической группы; вероятно, он развивается по принципу обратной связи на уровне гипофиза: снижение концентрации эстрогенов стимулирует секрецию в гипофизе гонадотропинов (в том числе и у женщин в постменопаузе).

Фармакокинетика. Абсорбция. После приема экземестан быстро абсорбируется. Доза поглощается из ЖКТ, высокая. Абсолютной биологической доступности не выявлено, хотя распространение должно быть ограничено эффектом первого прохождения. При однократном приеме дозы 25 мг средний уровень в плазме крови достигает максимума через 2 ч и составляет 18 нг/мл. Одновременное применение препарата с пищей повышает его биодоступность на 40%.

Распределение. Объем распределения экземестана без коррекции на пероральную биодоступность 20 000 л. Фармакокинетика экземестана является линейной и конечное время Т _½ составляет 24 ч. Связывание с белками плазмы крови составляет 90% и не зависит от концентрации. Экземестан и его метаболиты связываются с эритроцитами. Экземестан не накапливается непредвиденным путем после применения повторных доз.

Метаболизм и экскреция. Экземестан метаболизируется путем окисления метиленовой группы (6) при участии изофермента CYP ЗА4 и/или путем восстановления 17-кетогруппы с участием альдокеторедуктазы и дальнейшей конъюгации. Клиренс экземестана составляет 500 л/ч без коррекции относительно пероральной биодоступности. В отношении ингибирования ароматазы эти метаболиты или неактивны, или менее активны, чем исходное соединение. Количество препарата в неизмененном виде, выделяемое с мочой, составляет 1% дозы. Одинаковое количество (40%) экземестана, меченного изотопом ¹⁴ C, выделялось с мочой и калом в течение недели.

Специальные группы

Возраст. Существенной корреляции между системной экспозицией препарата Аромазин и возрастом пациентов не выявлено.

Пациенты с нарушением функции почек и печени — см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.

Показания

Адъювантная терапия у женщин с инвазивным раком молочной железы ранних стадий с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы в период постменопаузы после 2–3 лет начальной адъювантной терапии тамоксифеном.

Лечение распространенного рака молочной железы у женщин с естественным или индуцированным постменопаузальным статусом, у которых выявлено прогрессирование болезни после терапии антиэстрогенами. Не продемонстрирована эффективность у пациенток с отрицательной пробой на эстрогеновые рецепторы.

Применение

Взрослые и пациентки пожилого возраста

Аромазин рекомендуется принимать по 25 мг 1 раз в сутки, ежедневно, желательно после еды.

У больных раком молочной железы на ранних стадиях лечение Аромазином должно продолжаться до завершения 5-летней адъювантной гормональной терапии (продолжение терапии препаратом Аромазин после применения тамоксифена) или до возникновения рецидива опухоли.

У пациенток с распространенным раком молочной железы лечение Аромазином следует продолжать до тех пор, пока прогрессирование опухоли очевидно.

Пациенткам с недостаточностью функции печени или почек коррекции дозы не требуется.

Противопоказания

Аромазин противопоказан пациенткам с гиперчувствительностью к активному ингредиенту препарата или любому другому компоненту препарата. препарат также противопоказан в предменопаузальный период, в период беременности и кормления грудью.

Побочные эффекты

Аромазин в целом переносился хорошо во всех исследованиях и клинических исследованиях при применении дозы 25 мг/сут; побочные явления были обычно слабые или умеренные.

Частота прекращения лечения в связи с побочными явлениями составляла 7,4% у пациенток с раком молочной железы на ранней стадии, которые получали лечение Аромазином после начальной адъювантной терапии тамоксифеном. Наиболее распространенными побочными явлениями были приливы (22%), артралгия (18%) и утомляемость (16%).

Частота прекращения лечения в связи с побочными явлениями составляла 2,8% в общей популяции больных с распространенным раком молочной железы. Наиболее распространенными побочными явлениями были приливы (14%) и тошнота (12%).

Большинство побочных явлений может объясняться нормальными фармакологическими последствиями блокирования эстрогена (например приливы).

Ниже представлены побочные эффекты со стороны различных органов и систем организма, сгруппированные по частоте возникновения (очень часто (10%), часто (1%, но ≤10%), нечасто (0,1%, но ≤1%), редко (0,01%, но ≤0,1%).

Нарушения метаболизма и обмена веществ: часто — анорексия.

Нарушения со стороны психики: очень часто — бессонница, депрессия.

Неврологические расстройства: очень часто — головная боль, головокружение; часто — запястный туннельный синдром; нечасто — сонливость.

Сосудистые расстройства: очень часто — приливы.

Расстройства со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, боль в животе; часто — рвота, запор, диспепсия, диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня билирубина, ЩФ в крови.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — повышенная потливость; часто — сыпь, алопеция.

Расстройства со стороны костно-мышечной системы: очень часто — боль в суставах и мышцах (артралгия, в меньшей степени — боль в конечностях, спине, остеоартрит, артрит, миалгия, скованность в суставах), часто — остеопороз, переломы.

Общие расстройства: очень часто — утомляемость; часто — периферические отеки, нечасто — астения.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: у пациентов с распространенным раком молочной железы редко сообщалось о тромбоцитопении и лейкопении.

Эпизоды снижения количества лимфоцитов отмечали приблизительно у 20% пациенток, принимавших Аромазин, в частности у пациенток с уже существующей лимфопенией, однако среднее количество лимфоцитов в течение довольно длительного периода у этих пациенток существенно не менялось; также не отмечено повышения заболеваемости вирусными инфекциями. Эти эффекты не выявляли у пациенток с раком молочной железы на ранних стадиях.

В рамках исследования начальной стадии рака молочной железы частота ишемических кардиальных осложнений в группах лечения экземестаном и тамоксифеном составила 4,5 и 4,2% соответственно. Значительной разницы не выявлено ни для одного из отдельных сердечно-сосудистых осложнений, в том числе артериальной гипертензии (9,9% по сравнению с 8,4%), инфаркта миокарда (0,6% по сравнению с 0,2%) и сердечной недостаточности (1,1% по сравнению с 0,7%). Также имели место вагинальная геморрагия (4% по сравнению с 5,3%), рак других органов на начальной стадии (3,6% по сравнению с 5,3%), тромбоэмболии (0,7% по сравнению с 0,8%).

Экземестан был связан с большим количеством случаев гиперхолестеринемии по сравнению с тамоксифеном (3,7% по сравнению с 2,1%).

В рамках исследования начальной стадии рака молочной железы язва желудка отмечалась с несколько большей частотой в группе экземестана сравнению с группой тамоксифена (0,7% по сравнению с 0,1%). Большинство пациентов с язвой желудка одновременно с терапией экземестаном получали сопутствующее лечение НПВП и/или имели язву в анамнезе.

Постмаркетинговый опыт

Со стороны иммунной системы: нечасто — повышенная чувствительность.

Со стороны нервной системы: часто — парестезии.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко — гепатит, холестатический гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — крапивница, зуд; редко — острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Особые указания

До начала лечения ингибиторами ароматазы следует проводить оценку уровней 25-гидрокси витамина d в организме, поскольку часто возникает тяжелый дефицит, связанный с ранними стадиями рака молочной железы. женщинам с дефицитом витамина d необходимо получать его дополнительно.

Учитывая механизм действия, Аромазин не следует назначать женщинам с предменопаузальным эндокринным статусом. Поэтому в приемлемых клинических случаях необходимо установить постменопаузальный статус путем оценки уровней ЛГ, ФСГ и эстрадиола.

Учитывая, что Аромазин является препаратом, сильно снижающим уровень эстрогенов, можно ожидать снижения минеральной плотности костей. Во время адъювантной терапии препаратом у пациентов с остеопорозом или риском его возникновения, в начале лечения следует оценить параметры минеральной плотности костей с помощью денситометрии. Пациенты, принимающие Аромазин, должны находиться под наблюдением, при необходимости им следует назначить лечение по поводу остеопороза.

Таблетки Аромазин содержат сахарозу и не должны назначаться пациентам с редкими врожденными дефектами метаболизма фруктозы, мальабсорбцией глюкозы и галактозы или недостаточностью изомальтазы сахарозы.

Таблетки Аромазин содержат метилпарагидрооксибензоат, который может вызвать аллергические реакции (возможно отсроченные).

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с поражением почек тяжелой степени (CLсr 30 мл/мин) уровень экспозиции экземестана был вдвое выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Коррекции дозы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с поражением печени средней или тяжелой степени уровень экспозиции экземестана в 2–3 раза выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Коррекции дозы не требуется.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, поэтому Aромазин противопоказан для применения у беременных.

Кормление грудью. Aромазин также не применяют у женщин в период кормления грудью.

Женщины в перименопаузальный период или детородного возраста. С женщинами, имеющими потенциал забеременеть, врач должен обсудить необходимость в соответствующей контрацепции, то же касается женщин, которые находятся в перименопаузальном или недавно перешли в постменопаузальный период, пока их постменопаузальный статус не станет полностью изученным.

Дети. Препарат не рекомендуется для применения у детей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Во время применения препарата сообщалось о сонливости, сомноленции, астении и головокружении, поэтому пациенткам следует воздержаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами.

Взаимодействия

Результаты исследований in vitro продемонстрировали, что экземестан метаболизируется под влиянием цитохрома р450 (cyp) 3а4 и альдокеторедуктаз и не блокирует ни один из основных изоферментов cyp. во время клинического фармакокинетического исследования установлено, что специфическое ингибирование cyp 3a4 кетоконазолом не влияет на фармакокинетику экземестана.

Хотя в фармакокинетических исследованиях взаимодействия с рифампицином, мощным ингибитором CYP 3A4, наблюдались фармакокинетические эффекты, фармакологическая активность препарата (то есть угнетение эстрогена) не была нарушена и коррекция дозы не требуется.

Aромазин не применяют с лекарственными средствами, содержащими эстроген, поскольку при одновременном применении они оказывают отрицательное фармакологическое действие.

Передозировка

Данные о применении аромазина в разовых дозах 600–800 мг свидетельствуют о его хорошей переносимости в этих дозах. однократная доза аромазина, способная вызвать появление опасных для жизни симптомов, не установлена. в экспериментах на животных случаи смерти отмечали после однократного применения в дозе, эквивалентной соответственно 2000 и 4000 мг/м2 дозы у человека. специфического антидота нет; следует проводить симптоматическое лечение.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °с в недоступном для детей месте.