Фармакологические свойства

Фармакодинамика. ареклок — нестероидное антиандрогенное лекарственное средство без другой эндокринной активности. бикалутамид связывается с андрогенными рецепторами без активации генной экспрессии и таким образом тормозит андрогенные стимулы. результатом этого подавления является регресссия опухолей предстательной железы. отмена лечения бикалутамидом может привести у некоторых пациентов к синдрому отмены антиандрогенов.

Бикалутамид обладает низкой степенью сродства к глобулину, связывающего половые гормоны (ГСПГ), но это не имеет клинического значения.

Препарат содержит рацемическую смесь, обладающую антиандрогенной активностью, преимущественно за счет (R)-энантиомера.

Фармакокинетика. Бикалутамид хорошо всасывается после перорального приема. Отсутствуют данные о каком-либо клинически значимом влиянии приема пищи на биодоступность препарата.

(S)-энантиомер быстро выводится из организма, в сравнении с (R)-энантиомером, у которого Т _½ из плазмы крови составляет около 1 нед.

При длительном приеме С _max (R)-энантиомера бикалутамида в плазме крови повышается примерно в 10 раз по сравнению с показателями после приема однократной дозы бикалутамида 50 мг.

При ежедневном приеме 50 мг бикалутамида равновесная концентрация (R)-энантиомера составляет ≈9 мкг/мл, и вследствие продолжительного Т _½ равновесное состояние достигается приблизительно через 1 мес лечения.

Фармакокинетика (R)-энантиомера не зависит от возраста пациента, слабой и умеренной почечной недостаточности. Получены данные, что у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (R)-энантиомер медленнее выводится из плазмы крови.

Бикалутамид (рацемическая смесь 96%, (R)-бикалутамид 99,6%) обладает высокой степенью связывания с белками и интенсивно метаболизируется в печени путем окисления и образования глюкуронидных конъюгатов. Его метаболиты выделяются почками и через желчный пузырь приблизительно в равных пропорциях.

Показания

Рак предстательной железы (поздние стадии) в сочетании с терапией аналогами рилизинг-фактора лг или хирургической кастрацией.

Применение

Взрослые пациенты мужского пола, в том числе лица пожилого возраста: по 1 таблетке 1 раз в сутки. лечение бикалутамидом необходимо начинать как минимум за 3 дня до начала терапии аналогами рилизинг-фактора лг или одновременно с хирургической кастрацией.

При почечной недостаточности: не требуется индивидуальной коррекции дозы.

При печеночной недостаточности: не требуется индивидуальной коррекции дозы для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Накопление бикалутамида возможно у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Дети. Препарат противопоказан детям.

Противопоказания

Бикалутамид противопоказан женщинам и детям. бикалутамид не следует назначать больным, у которых ранее отмечались реакции гиперчувствительности к бикалутамиду или каким-либо компонентам препарата.

Противопоказано одновременное применение с терфенадином, астемизолом или цизапридом.

Побочные эффекты

Побочные реакции классифицированы по частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, 1/10), нечасто (≥1/1000, 1/100), редко (≥1/10 000, 1/1000), очень редко (1/10 000), с неизвестной частотой (на основе доступных данных невозможно установить частоту возникновения).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность, ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны метаболизма и питания: часто — уменьшение аппетита.

Со стороны психики: часто — снижение либидо, депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение; часто — сонливость.

Со стороны сердца: часто — инфаркт миокарда (сообщается о летальном исходе) ¹ , сердечная недостаточность ¹ .

Со стороны сосудов: очень часто — приливы.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — интерстициальная легочная болезнь (сообщается о летальном исходе).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — боль в животе, запор, тошнота; часто — диспепсия, метеоризм.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — гепатотоксичность, желтуха, повышение активности трансаминаз ² ; редко — печеночная недостаточность ³ (сообщается о летальном исходе).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — алопеция, гирсутизм/восстановление роста волос, сухость кожи, зуд, сыпь.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень часто — гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень часто — гинекомастия и болезненность молочных залоз ⁴ ; часто — эректильная дисфункция.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — астения, отек; часто — боль в груди.

Обследование: часто — увеличение массы тела.

¹ Риск повышался при одновременном применении с агонистами рилизинг-фактора ЛГ; однако повышение риска не отмечено при монотерапии Ареклоком у больных раком предстательной железы.

² Изменения со стороны печени редко являются тяжелыми и часто проходят или становятся менее выраженными во время лечения или после его прекращения.

³ У пациентов изредка отмечали печеночную недостаточность, однако причинно-следственная связь с препаратом точно не установлена. Следует рассмотреть целесообразность периодического контроля функции печени.

⁴ Может уменьшиться при сопутствующей кастрации.

Особые указания

Лечение следует начинать под непосредственным наблюдением врача.

Бикалутамид метаболизируется в печени. Клинические данные позволяют предположить, что элиминация может быть замедлена у пациентов с тяжелыми поражениями печени, что может привести к накоплению бикалутамида. Следовательно, препарат необходимо применять с осторожностью у пациентов с умеренной и тяжелой формой печеночной недостаточности.

При применении бикалутамида отмечали единичные случаи тяжелого заболевания печени, сообщалось также о летальных случаях. Лечение следует прекратить, если изменения носят тяжелый характер.

Необходимо периодически осуществлять контроль функции печени для выявления возможных изменений со стороны печени. Большинство изменений отмечают в течение первых 6 мес применения препарата.

У мужчин, принимающих агонисты рилизинг-фактора ЛГ, выявляют уменьшение толерантности к глюкозе, что может проявиться сахарным диабетом или потерей гликемического контроля у лиц с уже выявленным диабетом. В связи с этим следует уделить внимание контролю уровня глюкозы в крови пациентов, принимающих препарат одновременно с агонистами рилизинг-фактора ЛГ.

Препарат подавляет активность цитохрома P450 (CYP 3A4), поэтому следует проявлять осторожность при одновременном его применении с лекарственными средствами, которые метаболизируются преимущественно CYP 3A4.

Пациентам с редкой врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы назначать лечение бикалутамидом нельзя.

Применение в период беременности или кормления грудью. Применение противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Не влияет. Однако следует иметь в виду, что изредка может возникать сонливость. Пациенты, принимающие этот препарат, должны соблюдать осторожность.

Взаимодействия

Нет сведений о фармакодинамических или фармакокинетических взаимодействиях между бикалутамидом и аналогами рилизинг-фактора лг.

В исследованиях in vitro показано, что (R)-энантиомер бикалутамида является ингибитором CYP 3A4. В меньшей мере влияет на активность CYP 2C9, 2C19 и 2D6.

Несмотря на то что в клинических исследованиях с применением антипирина как маркера активности цитохрома Р450 (CYP) не выявлено потенциальной способности бикалутамида к взаимодействию с другими лекарственными препаратами, при одновременном применении в течение 28 дней бикалутамида и мидазолама, AUC мидазолама увеличивалась на 80%.

В случае применения лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, метаболизируемых в печени (таких как терфенадин, астемизол, цизаприд), ингибирование CYP 3A4, вызываемое бикалутамидом, может быть значительным. Поэтому бикалутамид противопоказано назначать совместно с данными препаратами.

Также бикалутамид следует с осторожностью применять с такими соединениями, как циклоспорин и блокаторы кальциевых каналов. Может возникнуть необходимость в снижении дозы этих препаратов, особенно при наличии признаков усиления влияния препарата или возникновении побочных эффектов в результате его применения. При применении циклоспорина рекомендуется проводить тщательное наблюдение за его концентрацией в плазме крови и за клиническим состоянием пациента после начала или прекращения лечения бикалутамидом.

С осторожностью следует назначать бикалутамид при применении препаратов, которые могут подавлять окисление продукта (таких как циметидин, кетоканозол). Теоретически это может привести к повышению концентрации бикалутамида в плазме крови, что может обусловить усиление побочных эффектов препаратов.

В исследованиях in vitro показано, что бикалутамид может замещать варфарин в месте его связывания с белками. Таким образом, в том случае, когда начинается лечение бикалутамидом у пациентов, применяющих антикоагулянты кумаринового ряда, рекомендуется контролировать протромбиновое время.

Передозировка

Случаи передозировки не наблюдались. специфического антидота нет. лечение симптоматическое.

Диализ малоэффективен, поскольку бикалутамид обладает высокой способностью связывания с белками и не определяется в моче в неизмененном виде. Назначается обычное поддерживающее лечение с мониторингом жизненно важных функций организма.

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения.