Фармакологические свойства

Фармакодинамика. амлодипин — антагонист кальция (производное дигидропиридина), блокирующий поступление ионов кальция в миокард и в клетки гладких мышц.

Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен непосредственным расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм антиангинального эффекта амлодипина изучен недостаточно, однако нижеуказанные эффекты играют определенную роль.

Амлодипин расширяет периферические артериолы и таким образом снижает периферическое сопротивление (постнагрузку). Поскольку сердечный ритм остается стабильным, снижение нагрузки на сердце приводит к уменьшению потребления энергии и потребности миокарда в кислороде.

Расширение главных коронарных артерий и коронарных артериол (нормальных и ишемизированных), возможно, также играет роль в механизме действия амлодипина. Такое расширение повышает насыщенность миокарда кислородом у пациентов со спазмом коронарной артерии (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

У пациентов с АГ применение препарата 1 раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение АД в течение 24 ч в положении как лежа, так и стоя. В связи с медленным началом действия амлодипина острая артериальная гипотензия обычно не наблюдается.

У пациентов со стенокардией при применении 1 суточной дозы препарата повышается общее время физической нагрузки, время до начала стенокардии и время до 1 мм депрессии сегмента ST. Препарат снижает частоту приступов стенокардии и уменьшает потребность в применении нитроглицерина.

Амлодипин не ассоциируется с какими-либо побочными метаболическими действиями или изменениями уровня липидов в плазме крови и может применяться у пациентов с астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Фармакокинетика

Всасывание/распределение. После перорального применения в терапевтических дозах амлодипин постепенно абсорбируется в плазму крови. Абсолютная биодоступность неизмененной молекулы составляет приблизительно 64–80%. C _max в плазме крови достигается в течение 6–12 ч после применения. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг массы тела; константа диссоциации кислоты (рКа) амлодипина составляет 8,6. Связывание амлодипина с белками плазмы крови — приблизительно 97,5%.

Одновременное употребление пищи не влияет на всасывание амлодипина.

Метаболизм/выведение. T _½ из плазмы крови составляет приблизительно 35–50 ч. Равновесная концентрация в плазме крови достигается после 7–8 дней непрерывного применения препарата. Амлодипин главным образом метаболизируется с образованием неактивных метаболитов. Около 60% введенной дозы выводится с мочой, приблизительно 10% из которых составляет амлодипин в неизмененном виде.

Пациенты пожилого возраста. Время достижения равновесных концентраций амлодипина в плазме крови подобно у пациентов пожилого возраста и у взрослых больных. Клиренс амлодипина обычно несколько снижен, что у лиц пожилого возраста приводит к увеличению площади под кривой «концентрация/время» (AUC) и T _½ .

Пациенты с нарушением функций почек. Амлодипин экстенсивно биотрансформируется до неактивных метаболитов. 10% амлодипина выделяется в неизмененном виде с мочой. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функций почек. Пациентам с нарушением функций почек можно применять амлодипин в обычных дозах. Амлодипин не удаляется путем диализа.

Пациенты с нарушением функции печени. Информация по применению амлодипина у пациентов с нарушением функции печени очень ограничена. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению длительности периода полураспада и к увеличению AUC приблизительно на 40–60%.

Дети. Обычно клиренс при пероральном применении детям в возрасте 6–12 и 13–17 лет составлял 22,5 и 27,4 л/ч соответственно для мальчиков и 16,4 и 21,3 л/ч — соответственно для девочек. Наблюдается значительная вариабельность экспозиции у разных пациентов. Информация в отношении пациентов в возрасте младше 6 лет ограничена.

Показания

Аг, хроническая стабильная стенокардия, вазоспастическая стенокардия (стенокардия принцметала).

Применение

Взрослые. для лечения пациентов с аг и стенокардией обычная начальная доза препарата аладин составляет 5 мг 1 раз в сутки. в зависимости от реакции пациента на терапию дозу можно повысить до максимальной, составляющей 10 мг 1 раз в сутки.

Пациентам со стенокардией препарат можно применять в монотерапии или в комбинации с другими антиангинальными лекарственными средствами при резистентности к нитратам и/или адекватным дозам блокаторов бета-адренорецепторов.

Существует опыт применения препарата в комбинации с тиазидными диуретиками, блокаторами альфа- и бета-адренорецепторов или ингибиторами АПФ у пациентов с АГ.

Нет необходимости в подборе дозы препарата при одновременном применении с тиазидными диуретиками, блокаторами бета-адренорецепторов и ингибиторами АПФ.

Дети в возрасте от 6 лет с АГ. Рекомендованная начальная доза препарата Аладин для этой категории пациентов составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. Если необходимый уровень АД не будет достигнут в течение 4 нед, дозу можно повысить до 5 мг/сут. Применение препарата в дозах 5 мг для данной категории пациентов не исследовали.

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в подборе дозы для данной категории пациентов. Повышение дозы необходимо проводить с осторожностью.

Пациенты с нарушением функции почек. Рекомендуется применять препарат в обычных дозах, поскольку изменения концентрации амлодипина в плазме крови не связаны со степенью тяжести почечной недостаточности. Амлодипин не выводится путем диализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Дозы препарата для применения у пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени тяжести не установлены, поэтому подбор дозы следует проводить с осторожностью и начинать применение с наименьшей дозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика).

Фармакокинетику амлодипина не исследовали у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени. Для лиц с нарушением функции печени тяжелой степени применение амлодипина следует начинать с самой низкой дозы и постепенно ее повышать.

Противопоказания

Известная повышенная чувствительность к дигидропиридинам, амлодипину либо к любому другому компоненту препарата, артериальная гипотензия тяжелой степени, шок (включая кардиогенный шок), обструкция выводящего тракта левого желудочка (например стеноз аорты тяжелой степени), гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Побочные эффекты

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения, лейкоцитопения;

со стороны иммунной системы: аллергические реакции;

нарушения метаболизма и алиментарные расстройства: гипергликемия;

со стороны психики: бессонница, смена настроения (включая тревожность), депрессия, спутанность сознания;

со стороны нервной системы: сонливость, головокружение, головная боль (главным образом в начале лечения), тремор, дисгевзия, синкопе, гипестезия, парестезия, гипертонус, периферическая нейропатия;

со стороны органа зрения: нарушение зрения (включая диплопию), слезотечение;

со стороны органа слуха и лабиринта: звон в ушах;

со стороны сердца:усиленное сердцебиение, инфаркт миокарда, аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий);

со стороны сосудов: приливы, артериальная гипотензия, васкулит;

респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: диспноэ, ринит, кашель;

со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, боль в животе, диспепсия, сухость во рту нарушение перистальтики кишечника (включая запор и диарею), панкреатит, гастрит, гиперплазия десен;

со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, желтуха, повышение уровня печеночных ферментов (что чаще всего ассоциировалось с холестазом);

со стороны кожи и подкожных тканей: ангионевротический отек (отек Квинке), сыпь, зуд, мультиформная эритема, экзантема, крапивница, алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, повышенное потоотделение, фоточувствительность, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона;

со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей: отечность голеней, артралгия, миалгия, судороги мышц, боль в спине;

со стороны почек и мочевыделительного тракта: никтурия, нарушение мочевыделения, повышение частоты мочеиспускания;

со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия, импотенция;

общие нарушения: отек, утомляемость, астения, боль, боль в груди, недомогание;

исследования: увеличение или уменьшение массы тела.

Сообщалось об исключительных случаях развития экстрапирамидного синдрома.

Особые указания

Следует начинать применение препарата с наименьшей дозы. требуется соблюдать осторожность как в начале применения препарата, так и при повышении дозы. пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может понадобиться медленный подбор дозы и тщательное наблюдение за состоянием здоровья пациента.

На протяжении всего периода лечения необходимо контролировать массу тела и употребление натрия, назначение соответствующей диеты, а также ежедневный контроль АД.

Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не оценивали.

Применение у больных с сердечной недостаточностью. Данной категории пациентов Аладин следует применять с осторожностью. У пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (класс III и IV по классификации NYHA) при применении амлодипина частота случаев развития отека легких была выше по сравнению с таковой при применении плацебо. Пациентам с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они повышают риск сердечно-сосудистых событий и летальных случаев в будущем.

Применение у больных с нарушением функции печени. Т _½ амлодипина и параметры AUC больше у пациентов с нарушением функции печени, рекомендаций относительно доз препарата нет. Поэтому данной категории пациентов следует начинать применение препарата с самой низкой дозы. Следует быть осторожным как в начале применения препарата, так и во время увеличения дозы. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может быть необходим медленный подбор дозы и тщательное наблюдение за их состоянием здоровья.

Применение у больных пожилого возраста. Повышать дозу препарата данной категории пациентов следует с осторожностью.

Применение у больных с почечной недостаточностью. Для этой категории больных Аладин применять в обычных дозах. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью тяжести почечной недостаточности. Амлодипин не выводится путем диализа. Амлодипин не влияет на результаты лабораторных исследований.

Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или с грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может быть повышена, что приведет к усилению гипотензивного эффекта препарата.

Применение в период беременности или кормления грудью. Безопасность применения амлодипина у женщин в период беременности не установлена.

Применять амлодипин в период беременности рекомендуется только в случаях, когда нет более безопасной альтернативы, а риск, связанный с самим заболеванием, превышает возможный вред от лечения для матери и плода.

В ходе испытаний на животных при применении препарата в высоких дозах наблюдалась репродуктивная токсичность.

Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли амлодипин в грудное молоко. При принятии решения о продолжении кормления грудью или о применении амлодипина необходимо оценивать пользу кормления грудью для ребенка и пользу от применения препарата для матери.

Фертильность. Сообщалось об обратимых биохимических изменениях головки сперматозоида у некоторых пациентов при применении блокаторов кальциевых каналов. Клинической информации о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно.

Дети. Препарат применять у детей в возрасте от 6 лет. Влияние амлодипина на АД пациентов в возрасте до 6 лет неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Аладин может незначительно или умеренно влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Следует быть осторожными, особенно в начале терапии.

Скорость реакции может быть снижена при наличии таких симптомов, как головокружение, головная боль, спутанность сознания или тошнота.

Взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на амлодипин

Ингибиторы CYP 3A4. Одновременное применение амлодипина и ингибиторов CYP 3A4 мощного или умеренного действия (ингибиторы протеаз, азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значимому повышению экспозиции амлодипина, что повышает риск возникновения гипотензии. Клиническое значение таких изменений может быть более выраженным у пациентов пожилого возраста. Может быть необходимо клиническое наблюдение за состоянием пациента и подбор дозы.

Не рекомендуется одновременно применять амлодипин и употреблять грейпфруты или грейпфрутовый сок, поскольку у некоторых пациентов биодоступность амлодипина может повышаться, что, в свою очередь, приводит к усилению гипотензивного действия.

Индукторы CYP 3A4. Информации о влиянии индукторов CYP 3A4 на амлодипин нет. Одновременное применение амлодипина и веществ, являющихся индукторами CYP 3A4 (например рифампицин, зверобой), может приводить к снижению концентрации амлодипина в плазме крови, поэтому применять такие комбинации следует с осторожностью.

Дантролен (инфузии). У животных отмечали желудочковые фибрилляции с летальным исходом и сердечно-сосудистый коллапс, которые ассоциировались с гиперкалиемией, после применения верапамила и дантролена в/в. В связи с риском развития гиперкалиемии рекомендовано избегать применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, склонным к злокачественной гипертермии пациентам и при лечении злокачественной гипертермии.

Влияние амлодипина на другие лекарственные средства. Гипотензивный эффект амлодипина потенцирует гипотензивный эффект других антигипертензивных средств.

Такролимус. Существует риск повышения уровня такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином, однако фармакокинетический механизм такого взаимодействия полностью не установлен. Чтобы избежать токсичности такролимуса при сопутствующем применении амлодипина, следует контролировать уровни такролимуса в крови и при необходимости — корригировать дозировку.

Циклоспорин. Исследований взаимодействия циклоспорина и амлодипина при применении у здоровых добровольцев или в других группах не проводили, за исключением применения пациентам с трансплантированной почкой, у которых отмечали переменное повышение остаточной концентрации циклоспорина (в среднем на 0–40%). Для пациентов с трансплантированной почкой, применяющих амлодипин, следует рассмотреть возможность мониторинга концентраций циклоспорина и при необходимости — снизить дозу циклоспорина.

Симвастатин. Одновременное применение многоразовых доз амлодипина 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводило к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с применением только симвастатина. Для пациентов, применяющих амлодипин, дозу симвастатина следует ограничить до 20 мг/сут.

Результаты клинических исследований взаимодействия препарата свидетельствуют, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, этанола (алкоголя), варфарина.

Передозировка

Опыт преднамеренной передозировки препарата ограничен.

Симптомы передозировки: имеющаяся информация позволяет считать, что значительная передозировка препарата Аладин приведет к чрезмерной периферической вазодилатации и, возможно, к рефлекторной тахикардии. Сообщалось о развитии значительной и, возможно, длительной системной гипотензии, включая шок с летальным исходом.

Лечение: клинически значимая гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует активной поддержки деятельности сердечно-сосудистой системы, включая частый мониторинг функций сердца и дыхания, поднятие конечностей, мониторинг ОЦК и мочевыделения.

Для восстановления тонуса сосудов и АД можно применять сосудосуживающие препараты, убедившись в отсутствии противопоказаний к их применению. Применение кальция глюконата в/в может быть полезным для нивелирования эффектов блокады кальциевых каналов.

В некоторых случаях может быть полезным промывание желудка. Применение активированного угля здоровым добровольцам в течение 2 ч после введения 10 мг амлодипина значительно снизило уровень его всасывания.

Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками, эффект диализа незначителен.

Условия хранения

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25° с.